盡管腦瘤在很大程度上仍然對免疫治療具有耐藥性，但一項新的研究表明，1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)患者中出現(xiàn)的生長緩慢的腦瘤可能對這種治療方法很脆弱。這一發(fā)現(xiàn)(“神經(jīng)纖維瘤患者神經(jīng)膠質(zhì)瘤的分子圖譜1”)由哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯內(nèi)科和外科學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的國際聯(lián)盟發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》雜志的網(wǎng)絡(luò)版上。

據(jù)估計，美國有10萬人患有NF1，這是一種遺傳性疾病，可導(dǎo)致整個神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括一種被稱為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的腦瘤。兒童通常是一種生長緩慢的神經(jīng)膠質(zhì)瘤，而成人通常是一種更具侵略性的類型。

但無論生長緩慢與否，膠質(zhì)瘤都很難治療。大多數(shù)藥物對化療具有高度的耐藥性，放療只能加重而不是緩解頭痛和癲癇等癥狀。因為腫瘤通常會吞噬脆弱的大腦區(qū)域，所以手術(shù)很少是一種選擇。

令人驚訝的是，人們對NF1腦瘤中發(fā)生的分子變化知之甚少，這使得靶向治療變得困難。在這項研究中，來自世界各地25個機構(gòu)的研究人員，由哥倫比亞大學(xué)的安東尼奧·亞瓦隆醫(yī)學(xué)博士領(lǐng)導(dǎo)和安娜·拉索里拉(Anna Lasorella)，醫(yī)學(xué)博士，對56例患者的腫瘤樣本進行了深入分析，首次對NF1膠質(zhì)瘤的遺傳、表觀遺傳學(xué)和免疫改變進行了全面的調(diào)查。

NF1是一種常見的腫瘤易感性綜合征，其中膠質(zhì)瘤是最常見的腫瘤之一。神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生在NF1導(dǎo)致低級別到高級別腫瘤的異質(zhì)性譜發(fā)生在患者的整個生命周期。NF1患者膠質(zhì)瘤發(fā)生的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)改變的模式以及與散發(fā)性膠質(zhì)瘤的相似性尚不清楚。在這里，我們展示了NF1 (NF1-膠質(zhì)瘤)患者中低級別和高級別膠質(zhì)瘤的分子圖譜。

“我們發(fā)現(xiàn)NF1基因的易感種系突變常轉(zhuǎn)化為純合子，NF1膠質(zhì)瘤的體細胞突變負荷受年齡和級別的影響。”高級別腫瘤中含有TP53和CDKN2A的基因改變，ATRX的頻繁突變與端粒的選擇性延長有關(guān)，并在轉(zhuǎn)錄/染色質(zhì)調(diào)控和PI3激酶通路的基因改變中富集。低級別腫瘤在MAP激酶通路基因中過度表達的突變較少。大約50%的低級別nf1膠質(zhì)瘤表現(xiàn)出免疫特征、T淋巴細胞浸潤和新抗原負荷增加。DNA甲基化將nf1膠質(zhì)瘤分配給LGm6, LGm6是一種定義不清的異檸檬酸脫氫酶1野生型亞群，富含ATRX突變。因此，對nf1膠質(zhì)瘤的分析定義了一個獨特的景觀，它再現(xiàn)了散發(fā)腫瘤的一個子集。

“這份清單會讓我們對如何設(shè)計個性化治療有更好的想法，”亞瓦隆博士說，“但我們研究的兩個發(fā)現(xiàn)可能會對NF1患者產(chǎn)生直接的臨床影響。”

免疫療法對大多數(shù)腦腫瘤無效，因為腫瘤中浸潤著大量的巨噬細胞，阻止了免疫系統(tǒng)的攻擊。這項新研究發(fā)現(xiàn)，許多生長緩慢的NF1膠質(zhì)瘤含有少量巨噬細胞，并產(chǎn)生可引發(fā)免疫系統(tǒng)攻擊的新抗原。

Lasorella博士說:“我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，在生長緩慢的NF1膠質(zhì)瘤中，大約有50%含有大量的T細胞，這些T細胞有能力摧毀癌細胞。”這些具有高度免疫功能的腫瘤是免疫療法治療的良好選擇，免疫療法可以釋放T細胞，目前正計劃進行臨床試驗。

本研究還發(fā)現(xiàn)，在沒有NF1的患者中，有一組腦腫瘤與生長緩慢的NF1膠質(zhì)瘤具有相同的分子結(jié)構(gòu)。未來的研究將不得不確定這些類似nf1膠質(zhì)瘤的腦腫瘤是否也表現(xiàn)出相同的免疫特征，并且可能易受免疫治療的影響。

盡管侵襲性NF1腫瘤充滿巨噬細胞，可能會抵抗免疫治療，但研究人員還發(fā)現(xiàn)，許多腫瘤存在基因缺陷，這可能會使它們對dna損傷療法更加敏感。這些侵襲性腫瘤中的細胞可以繁殖，但新細胞含有許多DNA錯誤。

“如果我們用DNA損傷劑來治療侵襲性腫瘤，我們可能會引入更多的DNA錯誤，最終阻止細胞復(fù)制并延緩腫瘤的生長，”亞瓦隆博士說。放射治療和一些目前的癌癥藥物會損害DNA，但是藥物也在開發(fā)中，可能對這種特定基因缺陷的癌細胞更有效。