桑福德伯納姆Prebys醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所(SBP)的研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種表觀遺傳標(biāo)記物和兩種基因，這兩種基因?qū)е铝斯壓蟠男呐K衰竭。逆轉(zhuǎn)表觀遺傳修飾或過度表達(dá)這兩個基因，可以保護(hù)后代免受父母飲食對心臟的負(fù)面影響。

這項發(fā)表在《自然通訊》(Nature Communications)雜志上的研究結(jié)果(“高脂肪飲食誘導(dǎo)的果蠅心臟脂肪毒性的代際遺傳”)有助于解釋肥胖相關(guān)的心力衰竭是如何遺傳的，并揭示了治療的潛在靶點。

“肥胖與脂毒性心肌病、心力衰竭和死亡率密切相關(guān)。全球范圍內(nèi)，肥胖的發(fā)病率已達(dá)到驚人的比例，越來越多的證據(jù)表明，父母的營養(yǎng)狀況可能使他們的后代更容易患脂毒性心肌病。然而，到目前為止，代際心臟病風(fēng)險的機(jī)制尚未闡明。我們在此報告，高脂肪飲食(HFD)導(dǎo)致的心臟功能障礙在果蠅體內(nèi)持續(xù)兩代，并與脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL/bmm)和轉(zhuǎn)錄輔助因子PGC-1這兩種關(guān)鍵代謝調(diào)節(jié)因子的表達(dá)減少有關(guān)。

“我們提供的證據(jù)表明，在hfd喂養(yǎng)的父母的后代中，ATGL/bmm的靶向表達(dá)可以保護(hù)他們及其后代免受心臟脂肪毒性。”此外，我們發(fā)現(xiàn)脂毒性心肌病的代際遺傳與全身H3K27三甲基化升高有關(guān)。在hfd喂養(yǎng)的父母的后代中，降低H3K27的基因或藥理學(xué)三甲基化可預(yù)防心臟疾病。這表明代謝性內(nèi)穩(wěn)態(tài)是由表觀遺傳調(diào)控的。

“多年來，科學(xué)家們一直希望找到肥胖的遺傳基礎(chǔ)，但答案仍然令人困惑和難以捉摸，”羅爾夫博德默博士說。博德默博士是這篇論文的高級作者，也是SBP發(fā)展、衰老和再生項目的主任和教授。“我們的發(fā)現(xiàn)揭示了高脂肪飲食導(dǎo)致心力衰竭的遺傳機(jī)制。我們還發(fā)現(xiàn)了一種表觀遺傳因子和基因靶點，可以保護(hù)個體免受父母或祖父母不良飲食的影響。

有證據(jù)表明，懷孕期間的飲食會對孩子產(chǎn)生持久的影響。二戰(zhàn)期間荷蘭饑荒后出生的嬰兒患肥胖癥和冠心病的幾率更高。超重或肥胖的母親更有可能生下患有糖尿病或其他健康問題的孩子。然而，研究這些現(xiàn)象背后的遺傳和分子機(jī)制一直很困難，阻礙了科學(xué)家們打破遺傳鏈條的能力。

導(dǎo)致人類疾病的基因中有80%也存在于蒼蠅中。此外，它們的管狀心臟只有80個心肌細(xì)胞(在人類中，這個管狀心臟折疊成我們心臟的四個腔室)。研究人員指出，果蠅與人類相似，簡單，生命周期短(每15天出生一代)，這使得果蠅成為研究人類心臟健康基因的絕佳模型。

在這項研究中，科學(xué)家們用富含椰子油的食物喂果蠅五天。這些蒼蠅變得超重，并發(fā)展出模仿人類脂毒性心臟病的特征——心臟細(xì)胞中脂肪的堆積——并導(dǎo)致心臟衰竭，包括心律不齊和心臟收縮減弱。即使在正常飲食的情況下，他們的子女和孫輩也有心臟功能障礙。

通過比較正常飲食的果蠅后代，科學(xué)家在組蛋白3 (H3K27me3)中發(fā)現(xiàn)了一種名為三甲基化賴氨酸27的遺傳表觀遺傳標(biāo)記。在果蠅的整個過程中，降低表觀遺傳標(biāo)記的水平可以保護(hù)后代免受心臟功能障礙的影響。

研究人員還發(fā)現(xiàn)了兩種與新陳代謝有關(guān)的基因，即bmm和PGC-1基因，在隨后的兩代果蠅中被拒絕。通過過度表達(dá)這些基因來加速果蠅的新陳代謝，也保護(hù)了吃高脂肪食物的果蠅的子孫后代的心臟。即使下一代食用椰子油，這種保護(hù)作用也會持續(xù)下去?？茖W(xué)家們說，這項研究提供了進(jìn)一步探索所需的概念驗證結(jié)果。

博德默說:“接下來，我們想確定這些遺傳和表觀遺傳變化是如何以及何時遺傳的，以及它們在多大程度上來自父母。”“我們想要研究果蠅發(fā)育的各個階段——從卵到胚胎再到成年——來確定遺傳的主要變化是什么，以及這些變化是在什么時候發(fā)生的，從而導(dǎo)致代謝失衡和脂毒性心臟病。”我們得到的答案可能會幫助我們學(xué)習(xí)如何進(jìn)行干預(yù)，阻止這些變化傳給下一代。