研究帕金森氏癥的研究人員長期以來一直想知道，錯折的蛋白質團塊是如何損傷腦細胞并導致帕金森氏癥的?？屏誏asmezas博士和她的斯克里普斯的同事們相信他們已經(jīng)破解了pα-syn *,叢的蛋白質,特別是細胞毒性。

他們的研究(“Pα-syn * mitotoxicity與MAPK激活和涉及τ磷酸化和聚合在線粒體”)發(fā)表在神經(jīng)生物學疾病表明Pα-syn *造成損害的招聘某些酶和幫兇破壞細胞。共犯是tau蛋白。

“最近,我們發(fā)現(xiàn)了一個截斷和磷酸化形式的α-synuclein pα-syn *,作為一個關鍵的神經(jīng)毒性α-synuclein物種中發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)的神經(jīng)元,以及鼠標和帕金森癥患者的大腦。小pα-syn *骨料本地化線粒體和誘導線粒體損傷和碎片。在此,我們研究了pα-syn *全身毒性的分子基礎。物,通過免疫熒光,我們發(fā)現(xiàn)磷酸化MKK4 ERK5,p38 MAPKs pα-syn *夾雜物。與pα-syn * pJNK與線粒體膜和mitochondria-associated ER在那里與畢普pACC1,標記為ER和能源不足,分別,”研究者寫道。

“我們還發(fā)現(xiàn),pα-syn *總量與小ptau骨料緊密相關類似的大小。Pα-syn * / ptau夾雜物局部地區(qū)的線粒體損傷和mitophagic囊泡,顯示他們在線粒體毒性的角色,mitophagy感應,刪除以及受損的線粒體碎片。幾個MAPKs可能合作使磷酸化τ,尤其是物,p38和non-MAPK GSK3β,還發(fā)現(xiàn)附近的磷酸化pα-syn * / ptau總量。

“這些結果添加洞察pα-syn *發(fā)揮其毒性作用的機制,包括一些激酶的磷酸化的MAPK通路,以及ptau在線粒體膜的形成,可能導致mitotoxicity。因此pα-syn *似乎是一系列kinase-mediated致病事件的觸發(fā)和α-syn病理學和τ之間的聯(lián)系,另一種蛋白質聚集在帕金森氏癥和其他synucleinopathies。”

在這項研究中，我們真的感覺自己像偵探，”斯克里普斯研究所佛羅里達分校的拉斯梅扎斯博士說。“我們希望這項對帕金森氏癥根本原因的研究將使我們更接近找到一種疾病治療方法。”

帕金森癥的原因有多種,從基因到環(huán)境因素,但蛋白α-synuclein(短α-syn)發(fā)現(xiàn)轉壞,形成團簇在任何情況下。Lasmezas實驗室發(fā)現(xiàn)一種特殊的α-syn總量稱為pα-syn *開始出現(xiàn)在線粒體。這對細胞來說是個大問題，細胞需要線粒體來產(chǎn)生能量。

“我們可以看到線粒體在這些細胞中分裂成碎片，”拉斯梅扎斯博士說。“我們想了解這背后的機制。”

這項研究基于培養(yǎng)的神經(jīng)元和帕金森病小鼠模型的結合，以及對已故帕金森病患者捐贈的腦組織的分析。

新的研究表明,pα-syn *損害線粒體開始一連串的事件。首先,pα-syn *激活MAPK通路。MAPK通路的酶然后修飾蛋白tau。Tau蛋白在帕金森病患者的大腦神經(jīng)元內形成纏結。但是科學家不知道它們是如何到達那里的，也不知道它們在做什么。

Scripps團隊發(fā)現(xiàn)MAPK通路的酶通過磷酸化修飾tau蛋白。這個版本的τpα-syn *一起掉落在線粒體膜上。這兩種蛋白質聚合體變得越來越大，在這個過程中破壞了線粒體。

“我們已經(jīng)表明pα-syn *是mitotoxicity的主要觸發(fā),“Lasmezas博士說。

該研究的第一作者Diego Grassi博士當時是Scripps research的研究員，他強調了發(fā)現(xiàn)tau蛋白在破壞線粒體中的作用的重要性?？茖W家們知道tau與阿爾茨海默病有關，所以這項研究揭示了阿爾茨海默病和帕金森病在分子水平上重疊的機制。α-syn和τ總量也是一個警示信號的其他形式的癡呆,現(xiàn)在科學家知道這可能發(fā)生。

“這是同樣重要的可能的影響在其他神經(jīng)退行性疾病,”格拉希博士指出的那樣,他補充道,這項研究的下一步是研究如何阻止pα-syn *,治療帕金森病的終極目標。