在一些癌癥患者中，腫瘤不會(huì)因化療而縮小，這些患者更有可能發(fā)生轉(zhuǎn)移性癌癥。小鼠研究表明，對(duì)于一些耐藥癌癥，化療實(shí)際上可以促進(jìn)轉(zhuǎn)移。現(xiàn)在，12月31日發(fā)表在《自然細(xì)胞生物學(xué)》(Nature Cell Biology)雜志上的一項(xiàng)研究將乳腺癌從小鼠體內(nèi)具有耐藥性的腫瘤擴(kuò)散與這些癌細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡聯(lián)系了起來(lái)，并顯示出在使用一些化療藥物治療后，這些細(xì)胞轉(zhuǎn)移的可能性有所上升。

“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，化療增強(qiáng)了這種由囊泡介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移過(guò)程，”洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院(Ecole Polytechnique Federale De Lausanne)癌癥生物學(xué)家、論文作者之一米歇爾·德·帕爾馬(Michele De Palma)說(shuō)。“這完全違反直覺(jué)。”

許多類(lèi)型的細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外囊泡，當(dāng)它們具有特定的大小時(shí)，被稱(chēng)為外泌體，是生物分子的包裹體，被送到身體的其他目的地。對(duì)于癌癥，研究人員懷疑他們?cè)谶h(yuǎn)離原始腫瘤的地方植入了新的惡性腫瘤。麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的癌癥免疫學(xué)家邁克爾•皮特泰(Mikael Pittet)說(shuō):“它們攜帶著由細(xì)胞膜保護(hù)的腫瘤物質(zhì)，可以在體內(nèi)傳播很長(zhǎng)一段距離，或許在很遠(yuǎn)的地方也有影響。”皮特泰沒(méi)有參與這項(xiàng)研究。

參見(jiàn)“提取外泌體以檢測(cè)尿液中的癌癥跡象”

先前的研究已經(jīng)將腫瘤細(xì)胞的外泌體與小鼠的轉(zhuǎn)移聯(lián)系起來(lái)。但在這項(xiàng)研究中，研究人員想知道化療是否會(huì)改變外泌體的分泌或含量，從而對(duì)其潛在的轉(zhuǎn)移產(chǎn)生連鎖反應(yīng)。

這項(xiàng)研究檢測(cè)了耐藥性腫瘤。德帕爾馬說(shuō):“我們希望把重點(diǎn)放在你在病人身上看到的一種情況上，這種情況并不少見(jiàn)，因?yàn)橛邢喈?dāng)一部分病人具有耐藥性。”

他和他的同事將兩種常用的新輔助化療藥物——用于乳腺癌手術(shù)切除前縮小腫瘤的藥物紫杉醇(paclitaxel)和阿霉素(doxorubicin)——注射給患有化療耐藥性乳腺腫瘤的小鼠，這些小鼠是人類(lèi)乳腺癌的模型。他們觀察到小鼠的腫瘤轉(zhuǎn)移和分泌的外泌體比未治療的化療耐受性癌癥小鼠的外泌體多。

科學(xué)家們從化療腫瘤中分離出外泌體，發(fā)現(xiàn)與未治療腫瘤的外泌體相比，這些外泌體中含有一組名為annexin A6的蛋白質(zhì)。這些外泌體被標(biāo)記上熒光蛋白，這樣研究人員就可以觀察它們?cè)隗w內(nèi)的去向。他們發(fā)現(xiàn)外泌體進(jìn)入了肺的內(nèi)皮細(xì)胞，乳腺癌經(jīng)常在肺內(nèi)擴(kuò)散。

他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)老鼠接受這些藥物治療時(shí)，這些囊泡實(shí)際上是不同的。它們不僅不同，而且在某種程度上也不同，這表明這些囊泡可能比不進(jìn)行治療造成更大的傷害，”Pittet說(shuō)。

當(dāng)研究人員將化學(xué)治療腫瘤的外泌體和癌細(xì)胞注射到原本沒(méi)有腫瘤的小鼠體內(nèi)時(shí)，他們觀察到外泌體會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移。

為了以另一種方式測(cè)試annexin A6蛋白的重要性，科學(xué)家們使用了經(jīng)過(guò)調(diào)整的癌細(xì)胞，使其仍然分泌外泌體，但不含annexin。當(dāng)這些外泌體被注射到其他小鼠體內(nèi)的時(shí)候，受體動(dòng)物在肺中產(chǎn)生的轉(zhuǎn)移沉積較少。

研究人員將目光集中在肺組織上，發(fā)現(xiàn)外泌體可能有助于通過(guò)另一種吸引炎癥細(xì)胞單核細(xì)胞的蛋白質(zhì)，將循環(huán)的腫瘤細(xì)胞從原發(fā)乳腺腫瘤轉(zhuǎn)移到肺。“這些都是壞細(xì)胞，”德帕爾馬解釋說(shuō)。“單核細(xì)胞實(shí)際上幫助這些循環(huán)中的癌細(xì)胞找到在肺部形成轉(zhuǎn)移的方法。當(dāng)研究人員設(shè)計(jì)了一個(gè)小鼠模型，使其不能產(chǎn)生這種類(lèi)型的單核細(xì)胞時(shí)，他們?cè)俅伟l(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移沒(méi)有增加。

不同的實(shí)驗(yàn)以某種方式將這些點(diǎn)聯(lián)系起來(lái)，可以解釋化療是如何促進(jìn)一些具有耐藥性的乳腺癌擴(kuò)散的。提出的機(jī)制是，這種藥物促使耐藥腫瘤將annexin A6蛋白包裹到外泌體中，外泌體被運(yùn)送到血液中。外泌體將它們的貨物運(yùn)送到肺部，而不良作用的單核細(xì)胞幫助播下新的腫瘤的種子。

在小鼠身上做了所有這些工作之后，研究人員觀察了接受同樣的新輔助藥物治療乳腺癌的患者的血液。在這里，他們?cè)俅慰吹酱蠖鄶?shù)患者囊泡中的annexin A6蛋白與接受化療前相比出現(xiàn)腫塊。然而，由于6名患者的樣本量較小，“它并沒(méi)有說(shuō)明annexin是否對(duì)患者具有促轉(zhuǎn)移作用。”我們只知道它就在那里。

冷泉港實(shí)驗(yàn)室的癌癥生物學(xué)家Mikala Egeblad說(shuō):“這是非常有趣的數(shù)據(jù)，即使只是初步數(shù)據(jù)。”他沒(méi)有參與這項(xiàng)研究。“我們可以利用這些細(xì)胞外囊泡釋放的發(fā)現(xiàn)來(lái)考慮生物標(biāo)志物，以預(yù)測(cè)誰(shuí)可能對(duì)新輔助化療有反應(yīng)，誰(shuí)可能沒(méi)有，”她說(shuō)。

De Palma說(shuō)，未來(lái)的研究可能會(huì)顯示這些發(fā)現(xiàn)是否真的與人類(lèi)相關(guān)，但這需要長(zhǎng)期跟蹤患者，因?yàn)槿橄侔┺D(zhuǎn)移可能會(huì)推遲10年或更長(zhǎng)時(shí)間。