大腦驚人的基因組多樣性被揭示出來

我們的大腦含有令人驚訝的DNA多樣性。盡管我們被告知，我們體內(nèi)的每一個細胞都有相同的DNA，但事實上，大腦中的大多數(shù)細胞的DNA都發(fā)生了變化，使得每個神經(jīng)元都有些不同。

現(xiàn)在，索爾克研究所的研究人員和他們的合作者已經(jīng)證明，這種變異的一種來源——被稱為“長穿插核元素”(long interspersed nuclear elements，簡稱lls)——存在于44%到63%的健康神經(jīng)元中，它不僅可以插入DNA，還可以移除DNA。在此之前，這些l1被認為是一種叫做“跳躍基因”的DNA小片段，可以在整個基因組中復(fù)制粘貼自己，但研究人員發(fā)現(xiàn)，它們也會導(dǎo)致整個基因的大量缺失。更重要的是，這些變異會影響對大腦發(fā)育至關(guān)重要的基因的表達。

這些發(fā)現(xiàn)發(fā)表在2016年9月12日的《自然神經(jīng)科學(xué)》(Nature Neuroscience)雜志上，可能有助于解釋是什么讓我們每個人都是獨一無二的——例如，為什么即使是同卵雙胞胎彼此之間也會如此不同——以及跳躍基因是如何出錯并導(dǎo)致疾病的。

“2013年,我們發(fā)現(xiàn)不同的大腦在同一個神經(jīng)元有各種互補的DNA,建議他們互相功能略有不同即使在同一個人,”說,這項研究的高級研究員生銹的計,索爾克教授實驗室的遺傳學(xué)和持有人Vi和約翰·阿德勒的椅子與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病研究。“最近的這項研究揭示了一種新的和令人驚訝的變異形式，它將幫助我們理解L1s的作用，不僅在健康的大腦中，而且在那些受精神分裂癥和自閉癥影響的大腦中。”

2005年，Gage的研究小組發(fā)現(xiàn)L1s是大腦基因組多樣性的一種機制。然而，直到對單個細胞的整個基因組進行測序成為可能，科學(xué)家們才能夠掌握這些變異的數(shù)量和性質(zhì)。利用2013年發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一篇論文中詳細介紹的單細胞測序，Gage的研究小組發(fā)現(xiàn)，在這些細胞的基因組中插入或刪除了大量DNA。

但即使在那項研究中，導(dǎo)致插入和刪除的機制也不清楚，這使得人們難以解讀基因組的特定區(qū)域是否或多或少可能發(fā)生改變，以及跳躍基因是否與刪除有關(guān)。

在這項新的研究中，Gage和她的合著者Jennifer Erwin和Apua Paquola開發(fā)了一種方法，可以更好地捕捉健康神經(jīng)元中與l1相關(guān)的變異，以便進行測序，并創(chuàng)建了一種計算算法，能夠比以前更準確地區(qū)分變異。

通過誘導(dǎo)干細胞分化成培養(yǎng)皿中的神經(jīng)元，研究小組發(fā)現(xiàn)，L1s細胞很容易發(fā)生DNA斷裂。這是因為在分化過程中，啃噬基因組L1位點的一種特定酶特別活躍。研究小組發(fā)現(xiàn)，人們從父母那里繼承了一些l1基因，而這種酶似乎會在這些位點附近切割。

“令人驚訝的是，我們認為所有的1s軌道都能進入新的位置。但是它們導(dǎo)致缺失的事實意味著它們正在以一種更重要的方式影響基因組。

Gage相信多樣性對大腦是有好處的——畢竟，大約一半的腦細胞都有大量的缺失或插入的DNA是由L1s單獨引起的——但是過多的DNA會導(dǎo)致疾病。

最近有證據(jù)表明，來自精神分裂癥患者或罕見的自閉癥相關(guān)障礙Rett綜合征患者的神經(jīng)元，其基因組中L1變異量高于正常水平。在這項新的研究中，研究小組檢測了一種與精神分裂癥相關(guān)的基因DLG2，在這種基因中，引入L1變異可以改變該基因的表達以及隨后神經(jīng)元的成熟。該小組計劃探索L1變異在其他基因中的作用以及它們對大腦活動和疾病的影響。

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