科學(xué)家們首次對大腦免疫防御前線的分子標(biāo)記物——一種被稱為“小膠質(zhì)細(xì)胞”的獨(dú)特細(xì)胞——進(jìn)行了鑒定。在這個(gè)過程中，他們發(fā)現(xiàn)了進(jìn)一步的證據(jù)，證明小膠質(zhì)細(xì)胞可能在各種神經(jīng)退行性疾病和精神疾病中發(fā)揮作用，包括阿爾茨海默氏癥、帕金森癥和亨廷頓舞蹈癥，以及精神分裂癥、自閉癥和抑郁癥。

索爾克遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室的教授Rusty Gage說:“小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的免疫細(xì)胞，但它們在人腦中的功能還不太清楚。”“我們的工作不僅提供了與疾病的聯(lián)系，而且為更好地了解這些細(xì)胞的基本生物學(xué)提供了一個(gè)起點(diǎn)。”

該研究小組于2017年5月25日在《科學(xué)》雜志上發(fā)表報(bào)告稱，與其他腦細(xì)胞相比，之前被認(rèn)為與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的基因在小膠質(zhì)細(xì)胞中的激活水平更高。雖然小膠質(zhì)細(xì)胞和一些疾病之間的聯(lián)系在過去已經(jīng)被探索，新的研究為這種聯(lián)系提供了分子基礎(chǔ)。

“這些研究代表了分子解碼小膠質(zhì)細(xì)胞的首次系統(tǒng)性努力，”細(xì)胞和分子醫(yī)學(xué)教授、加州大學(xué)圣地亞哥分校(University of California San Diego)醫(yī)學(xué)教授克里斯托弗·格拉斯(Christopher Glass)說。格拉斯也是這篇論文的高級(jí)作者。“我們的發(fā)現(xiàn)為理解決定這些細(xì)胞有益或病理功能的潛在機(jī)制提供了基礎(chǔ)。”

小膠質(zhì)細(xì)胞是一種巨噬細(xì)胞，是一種存在于全身的白細(xì)胞，可以破壞病原體或其他外來物質(zhì)。眾所周知，它們對周圍環(huán)境反應(yīng)強(qiáng)烈，通過釋放促炎或抗炎信號(hào)對大腦的變化做出反應(yīng)。當(dāng)細(xì)胞受損或患病時(shí)，它們還會(huì)切斷神經(jīng)元之間的連接。但眾所周知，小膠質(zhì)細(xì)胞很難研究。它們不容易在培養(yǎng)皿中生長，也不可能在活的大腦之外迅速死亡。

加州大學(xué)圣地亞哥分校(UC San Diego)的兒科重癥醫(yī)生尼科爾?庫法爾(Nicole Coufal)也在索爾克的蓋奇實(shí)驗(yàn)室工作，她想用干細(xì)胞制造小膠質(zhì)細(xì)胞。但她意識(shí)到，沒有任何方法可以確定產(chǎn)生的細(xì)胞是否是真正的小膠質(zhì)細(xì)胞。

她說:“沒有一種獨(dú)特的標(biāo)記可以將小膠質(zhì)細(xì)胞與體內(nèi)其他部位的循環(huán)巨噬細(xì)胞區(qū)分開來。”

玻璃實(shí)驗(yàn)室的David Gosselin和Dylan Skola，以及Coufal和他們的合作者，開始研究小膠質(zhì)細(xì)胞的分子特征。他們與加州大學(xué)圣地亞哥分校的神經(jīng)外科醫(yī)生合作，收集了19名患者的腦組織，這些患者都曾因癲癇、腦瘤或中風(fēng)接受過腦部手術(shù)。他們從未受疾病影響的組織區(qū)域以及小鼠大腦中分離出小膠質(zhì)細(xì)胞，然后開始研究這些細(xì)胞。這項(xiàng)工作是由實(shí)驗(yàn)科學(xué)家、生物信息學(xué)家和臨床醫(yī)生之間的多學(xué)科合作實(shí)現(xiàn)的。

研究小組在細(xì)胞采集后的數(shù)小時(shí)內(nèi)進(jìn)行了一系列的分子和生化測試，以確定小膠質(zhì)細(xì)胞中哪些基因是開啟或關(guān)閉的，調(diào)控分子如何標(biāo)記DNA，以及細(xì)胞培養(yǎng)過程中這些模式是如何變化的。

他們發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞中有數(shù)百種基因比其他類型的巨噬細(xì)胞表達(dá)得更高，與其他類型的腦細(xì)胞相比，基因表達(dá)的模式也不同。然而，細(xì)胞培養(yǎng)后，小膠質(zhì)細(xì)胞的基因模式開始改變。在短短6個(gè)小時(shí)內(nèi)，超過2000個(gè)基因的表達(dá)量下降了至少4倍。研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了小膠質(zhì)細(xì)胞對大腦環(huán)境的依賴性，以及研究人員努力培養(yǎng)它們的原因。

接下來，研究人員分析了與其他細(xì)胞相比，小膠質(zhì)細(xì)胞中上調(diào)的基因是否與疾病有關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)，與各種神經(jīng)退行性疾病和精神疾病相關(guān)的基因在小膠質(zhì)細(xì)胞中高度表達(dá)。

Coufal說:“與多發(fā)性硬化癥、帕金森癥和精神分裂癥相關(guān)的基因中，有很大一部分在小膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)要比大腦的其他部分高得多。”“這表明小膠質(zhì)細(xì)胞和疾病之間存在某種聯(lián)系。”

對于阿爾茨海默氏癥來說，已知影響一個(gè)人患病風(fēng)險(xiǎn)的基因中，有一半以上在小膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)高于其他腦細(xì)胞。

然而，在小鼠中，許多疾病基因在小膠質(zhì)細(xì)胞中沒有高表達(dá)。“這告訴我們，也許老鼠不是某些疾病的最佳模型生物，”Coufal說。