并不是所有的基因組在任何時(shí)候都需要激活。如果不加控制，有些區(qū)域很容易以有問題的方式在基因組周圍跳躍;另一些則是為特定細(xì)胞或特定時(shí)間需要關(guān)閉的基因編碼。細(xì)胞控制這些遺傳元素的一種方法是使用化學(xué)上的“禁止使用”標(biāo)志。這種被稱為DNA甲基化的化學(xué)信號(hào)，已知在不同的細(xì)胞類型或細(xì)胞發(fā)育的不同階段存在差異，但細(xì)胞如何調(diào)節(jié)DNA甲基化標(biāo)記的確切位置的細(xì)節(jié)仍不清楚。

索爾克大學(xué)研究植物的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一小類蛋白質(zhì)，它們控制著基因組中DNA甲基化標(biāo)記的添加位置。他們?cè)诨蛘{(diào)控這方面的工作與從正常發(fā)育到細(xì)胞缺陷和疾病的過程高度相關(guān)，這些過程可能分別由植物和/或人類中錯(cuò)誤的DNA甲基化模式引起。他們的論文發(fā)表在2018年5月7日的《自然遺傳學(xué)》雜志上。

“如果我們想了解DNA甲基化模式的差異會(huì)導(dǎo)致植物的發(fā)育缺陷,或者在人類疾病如癌癥,我們需要了解基因組DNA甲基化是針對(duì)特定區(qū)域的在正常情況下,“沙克說朱莉法律助理教授,論文的資深作者。“到目前為止，能夠以如此精確的方式控制甲基化的因素一直難以捉摸。”

Law研究的是一種容易生長的雜草，擬南芥，它是第一種完成基因組測序的植物。在接下來的幾年里，包括勞在內(nèi)的科學(xué)家們一直在努力描述和理解這種植物的DNA甲基化模式，這種模式會(huì)在不改變DNA編碼本身的情況下影響基因活性。這個(gè)過程在植物和動(dòng)物中是相似的，但是在擬南芥中研究DNA甲基化要容易得多，因?yàn)橹参锉葎?dòng)物更能忍受甲基化缺陷，在動(dòng)物中，甲基化的全局變化往往是致命的。

Law感興趣的是了解控制DNA甲基化的途徑是如何被調(diào)控的，不僅是為了控制整體甲基化模式，而且是為了使個(gè)體區(qū)域的調(diào)控成為可能——這是在給定的生物體中產(chǎn)生不同的DNA甲基化模式的關(guān)鍵一步。

在此之前，已知一種名為RNA聚合酶IV (Pol-IV)的蛋白質(zhì)復(fù)合物在建立DNA甲基化模式方面發(fā)揮著全球性的作用。這種聚合酶產(chǎn)生一種叫做siRNAs的小分子信息，其作用類似于分子GPS系統(tǒng)，指示基因組中甲基化應(yīng)該靶向的所有位置。然而，這種聚合酶是如何被調(diào)節(jié)來控制DNA甲基化在個(gè)體基因組的位置尚不清楚。

為了解決這個(gè)問題，勞的實(shí)驗(yàn)室采用了一種基因-基因組結(jié)合的方法，研究了四種相關(guān)蛋白的功能，這四種蛋白被認(rèn)為可能調(diào)節(jié)Pol-IV。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每一個(gè)上等基因的破壞都會(huì)導(dǎo)致不同的基因組區(qū)域——在不同的位置——失去它們的siRNA信號(hào)，導(dǎo)致DNA甲基化水平降低。更引人注目的是，當(dāng)所有四種優(yōu)質(zhì)基因都被破壞時(shí)，siRNA信號(hào)和DNA甲基化在整個(gè)基因組中丟失。

索爾克研究所的研究員、論文的第一作者周明(音譯)說:“在一流的四倍突變體中，Pol-IV信號(hào)完全消失了——基本上沒有產(chǎn)生siRNAs。”“這是非常有力的證據(jù)，證明CLASSYs是Pol-IV函數(shù)所必需的。”

當(dāng)Law的研究小組進(jìn)一步探究時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，一流突變體中的DNA甲基化缺陷導(dǎo)致一些基因被錯(cuò)誤地打開，導(dǎo)致移動(dòng)DNA元素的甲基化在全球范圍內(nèi)下降，增加了它們四處移動(dòng)的潛力，擾亂了基本的基因活動(dòng)。

“CLASSYs是一個(gè)大型超家族的一部分，對(duì)于植物和動(dòng)物來說都很常見，”Law補(bǔ)充說，他是赫斯特基金會(huì)發(fā)展主席。“我們希望通過了解特定的甲基化模式是如何在植物中產(chǎn)生的，我們可以對(duì)DNA甲基化在其他生物中是如何調(diào)控的提供見解。”

了解這種調(diào)節(jié)DNA甲基化的機(jī)制，可以幫助科學(xué)家開發(fā)出糾正表觀遺傳缺陷的策略。表觀遺傳缺陷與作物減產(chǎn)或疾病(如癌癥)有關(guān)。在未來，該實(shí)驗(yàn)室的興趣是探索DNA甲基化模式是如何在發(fā)展過程中控制和對(duì)環(huán)境的反應(yīng)。