許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病——阿爾茨海默氏癥，精神分裂癥，自閉癥，甚至抑郁癥——在新的治療方法上已經(jīng)落后。因?yàn)榇竽X是如此復(fù)雜，很難發(fā)現(xiàn)新的藥物，甚至當(dāng)一種藥物在動(dòng)物模型中很有前途時(shí)，它通常對(duì)人類不起作用。

科學(xué)家們正致力于通過干細(xì)胞技術(shù)改變這一現(xiàn)狀，方法是從病人身上提取皮膚細(xì)胞，并將這些細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。然后，研究人員可以測(cè)試新藥，研究在這些實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的神經(jīng)元中疾病的發(fā)展，甚至可以測(cè)試使用這些“個(gè)性化神經(jīng)元”通過移植進(jìn)行組織替代，治愈大腦受損部分的潛力。然而，盡管生物學(xué)家已經(jīng)成功地在培養(yǎng)皿或試管中培育出微小的、以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的類腦“類器官”，用于診斷和治療，但這些模型系統(tǒng)距離代表大腦的復(fù)雜性還有很長的路要走。

索爾克研究所的科學(xué)家們報(bào)告了一種新的方法，這種方法可以通過向嚙齒動(dòng)物體內(nèi)移植來確保它們獲得足夠的氧氣和其他營養(yǎng)物質(zhì)，從而開發(fā)出更復(fù)雜的類器官模型。這項(xiàng)研究于2018年4月16日發(fā)表在《自然生物技術(shù)》(Nature Biotechnology)雜志上，有望為開發(fā)治療大腦疾病的方法提供見解;加快藥品檢驗(yàn)工作;甚至為將來將健康的人類細(xì)胞移植到人類大腦中以替代受損或功能失調(diào)的組織鋪平道路。

索爾克遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室的教授、資深作者Rusty Gage說:“大腦類有機(jī)物是研究人類大腦發(fā)育和疾病的有力工具。”但目前它們還不能完全代表自然生理環(huán)境。這項(xiàng)研究讓我們更接近于對(duì)人類大腦更忠實(shí)、更有功能的表征，并可能幫助我們?cè)O(shè)計(jì)更好的神經(jīng)和精神疾病治療方案。

在培養(yǎng)皿或試管中生長的腦器官在結(jié)構(gòu)和功能上都受到限制，因?yàn)闆]有血管系統(tǒng)，營養(yǎng)物質(zhì)就無法到達(dá)其三維結(jié)構(gòu)的內(nèi)部。這就減少了類有機(jī)物的存活時(shí)間和復(fù)雜性，因?yàn)榧?xì)胞無法進(jìn)行多次分裂來增加其數(shù)量或使細(xì)胞類型多樣化。盡管一些研究人員試圖通過同時(shí)將血管組織移植到類器官上來解決這些局限性，但這種方法仍然不能完全模擬真實(shí)大腦的細(xì)胞微環(huán)境。

蓋奇實(shí)驗(yàn)室試圖通過將人類干細(xì)胞為基礎(chǔ)的類器官移植到老鼠大腦血管豐富的區(qū)域，來復(fù)制一個(gè)更具支持性的生理環(huán)境。移植的人體類器官融入宿主環(huán)境，形成神經(jīng)元和神經(jīng)支持細(xì)胞，稱為星形膠質(zhì)細(xì)胞，并由免疫細(xì)胞檢測(cè)。值得注意的是，研究小組不僅看到了原生血管，還看到了流經(jīng)它們的血管——這是首次發(fā)現(xiàn)類器官血管。

“這是一個(gè)巨大的成就，”索爾克研究所的助理研究員、論文第一作者阿貝德·阿爾法塔·曼蘇爾(Abed AlFattah Mansour)說。“我們看到血管滲入類器官并為其供血，這很令人興奮，因?yàn)檫@可能是類器官長期存活的保證。”

作為研究的一部分，Salk團(tuán)隊(duì)在移植前將每個(gè)器官分成兩半，并在培養(yǎng)基中保持其中的一半，這樣他們就可以直接比較兩種環(huán)境的益處。他們發(fā)現(xiàn)，幾個(gè)月后，培養(yǎng)的一半細(xì)胞充滿了死亡細(xì)胞，而與年齡匹配的嚙齒動(dòng)物體內(nèi)的類器官是健康的。

為了查明移植的類器官是否功能正常和健康，研究小組進(jìn)行了鈣成像測(cè)試，在測(cè)試中，神經(jīng)元在放電時(shí)會(huì)產(chǎn)生一種染料。事實(shí)上，類器官內(nèi)的神經(jīng)元是同步放電的。此外，研究小組還使用了一種名為光遺傳學(xué)的技術(shù)(細(xì)胞對(duì)光產(chǎn)生反應(yīng))來證實(shí)移植的神經(jīng)元正在彼此之間以及與宿主生物之間形成連接，這也是第一次。

曼蘇爾說:“這表明，血液供應(yīng)的增加不僅幫助類器官保持更長時(shí)間的健康，而且使其能夠達(dá)到一定程度的神經(jīng)復(fù)雜性，這將有助于我們更好地了解腦部疾病。”

人類在動(dòng)物身上的移植已經(jīng)在大腦和其他組織中使用了幾十年，以提高存活率和測(cè)試成熟功能。

“這項(xiàng)工作建立在我在1984年幫助開發(fā)的移植技術(shù)的基礎(chǔ)上，”Gage補(bǔ)充說，他是Vi和John Adler的主席，負(fù)責(zé)年齡相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病的研究。“令人欣慰的是，它與大腦類器官如此有效，這在闡明神經(jīng)精神疾病中的大腦功能方面有著巨大的潛力。”