伸展開來，我們體內所有細胞的DNA就會到達冥王星。那么，每個微小的細胞是如何將兩米長的DNA裝進只有千分之一毫米寬的細胞核里的呢?

這個令人生畏的生物學謎題的答案對于理解細胞核中DNA的三維組織如何影響我們的生物學至關重要，從我們的基因組如何協調我們的細胞活動到基因如何從父母傳給孩子。

現在，索爾克研究所(Salk Institute)和加州大學圣地亞哥分校(University of California, San Diego)的科學家們首次提供了一種前所未有的視角，展示了人類細胞核中人類色素(DNA和蛋白質的組合)的3D結構。

在2017年7月27日發(fā)表在《科學》(Science)雜志上的一項“強力”研究中，索爾克的研究人員發(fā)現了一種新的DNA染料，這種染料與一種名為ChromEMT的先進顯微鏡技術結合使用時，可以非常詳細地顯示細胞在休息和有絲分裂(分裂)階段的染色質結構。通過揭示活細胞中的核染色質結構，這項工作可能有助于改寫DNA組織的教科書模型，甚至改變我們治療疾病的方式。

Salk副教授Clodagh O 'Shea說:“生物學中最棘手的挑戰(zhàn)之一是發(fā)現細胞核中DNA的高階結構，以及它與基因組中的功能之間的聯系。”“這是非常重要的，因為這是決定基因功能和活性的DNA的生物學相關結構。”

自從弗朗西斯·克里克和詹姆斯·沃森決定的主要結構DNA雙螺旋結構,科學家們想知道DNA是進一步組織允許其整個長度包裝進入細胞核,細胞的復制機器可以訪問它在細胞周期的不同時間點的活動。x射線和顯微鏡顯示，染色質組織的初級水平涉及147個堿基繞著蛋白質形成直徑約11納米(nm)的核小體。這些核小體“串珠”被認為可以折疊成直徑不斷增大的離散纖維(30、120、320 nm等)，直到它們形成染色體。問題是，沒有人見過染色質在細胞中以這些離散的中間大小出現，這些細胞沒有被分裂，DNA也沒有被嚴格處理，所以教科書上關于染色質在完整細胞中的高階結構的模型還沒有得到驗證。

克服問題的可視化染色質在一個完整的核,奧謝的團隊篩選了一些染料,最終找到一個可以精確的操縱與光進行一系列復雜的化學反應,本質上是“漆”DNA與金屬的表面,使其局部結構和三維聚合物組織可以在活細胞成像。該研究小組與加州大學圣地亞哥分校教授、顯微鏡專家馬克·埃利斯曼(Mark Ellisman)合作，開發(fā)了一種先進的電子顯微鏡技術，該技術能在電子束中傾斜樣本，使其三維結構得以重建。埃利斯曼是這篇論文的合著者之一。通過結合染色質染料和電子顯微鏡斷層掃描，他們創(chuàng)造了ChromEMT。

研究小組使用ChromEMT對靜止的人類細胞和細胞分裂過程中的染色質進行成像和測量。在細胞分裂過程中，DNA被壓縮成最密集的形式——23對有絲分裂染色體，這是人類基因組的標志性圖像。令人驚訝的是，他們在任何地方都沒有看到教科書模型的高階結構。

教材模型是一幅卡通插圖，這是有原因的。“從細胞核中提取并在試管中加工的染色質，可能不像完整細胞中的染色質，因此能夠在體內看到它是非常重要的。”

奧謝的研究小組在靜息細胞和分裂細胞中發(fā)現，染色質的“串珠”不像理論上的30、120或320納米那樣形成任何高階結構。相反，它形成了一個半柔性鏈，他們煞費苦心地測量它的長度在5到24納米之間不斷變化，彎曲和彎曲以達到不同程度的壓實。這表明是染色質的堆積密度，而不是一些高階結構決定了基因組的哪些區(qū)域是活躍的，哪些區(qū)域是被抑制的。

三維顯微重建,團隊能夠穿過250 nm x 1000 x 1000 nm的染色質的曲折,并設想如何大量分子RNA聚合酶、DNA轉錄(副本),可能是由染色質的變量存儲密度,像電子游戲一樣飛機通過一系列的峽谷、基因組中特定的點。除了可能顛覆DNA組織的教科書模型，研究小組的結果還表明，控制染色質的獲取可能是預防、診斷和治療癌癥等疾病的有效方法。

“我們證明染色質不需要形成離散的高階結構來適應細胞核，”O’shea補充說。“包裝密度可能會改變并限制染色質的可及性，從而提供一個局部和全局的結構基礎，通過這個基礎，DNA序列的不同組合、核小體變異和修飾可以整合到細胞核中，精確地調整我們基因組的功能活性和可及性。”