索爾克研究所(Salk Institute)的科學(xué)家與瑞士巴塞爾大學(xué)(University of Basel)和巴塞爾大學(xué)醫(yī)院(University Hospital Basel)的研究人員一起，發(fā)現(xiàn)了一種名為LHPP的蛋白質(zhì)，它可以充當(dāng)分子開關(guān)，阻止肝癌細(xì)胞不受控制的生長。腫瘤抑制因子作為一種生物標(biāo)志物可用于肝癌的診斷和監(jiān)測治療，也可用于其他癌癥類型。這項研究發(fā)表在2018年3月29日的《自然》(Nature)雜志上，進一步加深了人們對促進或預(yù)防癌癥的細(xì)胞過程的認(rèn)識。

“我認(rèn)為我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)胞蛋白質(zhì)控制機制，當(dāng)細(xì)胞蛋白質(zhì)被破壞時，它可能成為癌癥的驅(qū)動因素，”索爾克的美國癌癥學(xué)會教授、這篇新論文的作者之一托尼·亨特(Tony Hunter)說。“這令人興奮，因為它為一種基本無法治療的癌癥——肝癌——以及其他潛在癌癥——提供了新的治療方法或診斷方法的可能性。”

亨特因1979年發(fā)現(xiàn)的一種叫做酪氨酸磷酸化的分子信號過程而聞名。在這個過程中，一種叫做激酶的蛋白質(zhì)將化學(xué)磷酸鹽——就像粘著的便條一樣——附著在靶蛋白中的氨基酸酪氨酸上。但是，當(dāng)功能失調(diào)時，酪氨酸磷酸化也會導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞生長，從而導(dǎo)致癌癥。亨特的突破為一種名為酪氨酸激酶抑制劑的新型抗癌藥物的開發(fā)打開了大門，其中包括挽救生命的白血病藥物格列衛(wèi)。

從那以后，亨特的實驗室繼續(xù)研究磷酸化的過程，不僅包括添加磷酸鹽(通過激酶或“開啟開關(guān)”)，還包括去除磷酸鹽(通過稱為磷酸酶或“關(guān)閉開關(guān)”的蛋白質(zhì))。2015年，他的團隊開發(fā)了一種抗體來識別和研究與另一種氨基酸組氨酸結(jié)合的磷酸鹽。

在這項新研究中，由巴塞爾大學(xué)生物中心的Michael Hall教授領(lǐng)導(dǎo)的國際研究小組，在一種最常見的原發(fā)性肝癌——肝細(xì)胞癌的小鼠模型中檢測了這些開關(guān)。為了比較腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，研究小組分析了健康和病變肝臟組織中的4000多種蛋白質(zhì)。最后，三種蛋白脫穎而出:腫瘤細(xì)胞中組氨酸激酶NME1和NME2升高，可疑的組氨酸磷酸酶LHPP缺失。

巴塞爾大學(xué)博士后、論文第一作者Sravanth Hindupur說:“令人吃驚的是，LHPP存在于健康組織中，而在腫瘤組織中完全不存在。”這為研究人員探索組氨酸磷酸化作為潛在癌癥靶點提供了線索。事實上，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中組氨酸磷酸化的蛋白水平明顯高于正常肝臟組織。

NME1和NME2是已知的組氨酸激酶，LHPP被懷疑是組氨酸磷酸酶。通過進一步的實驗，研究小組證實LHPP不僅是一種組氨酸磷酸酶，而且還是一種腫瘤抑制因子——本質(zhì)上是癌癥的“關(guān)閉”開關(guān)。將LHPP重新導(dǎo)入注定會發(fā)生腫瘤的模型小鼠的肝臟，阻止了腫瘤的形成。

當(dāng)研究人員再次檢查人類肝臟腫瘤樣本時，他們發(fā)現(xiàn)了類似的模式:與健康肝臟組織相比，NME1和2水平較高，LHPP水平較低。此外，癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(Cancer Genome Atlas database)收集了來自不同人類癌癥的RNA序列，結(jié)果顯示，相當(dāng)一部分人類肝癌LHPP水平較低，而且疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)期壽命都與LHPP水平相關(guān)。

“酪氨酸磷酸化和組氨酸磷酸化之間的相似性是我對這個項目真正感興趣的地方，”亨特補充說。“我不知道這能否作為一種治療手段。但它可能與疾病相關(guān)的事實激勵著我。

其他作者包括:巴塞爾大學(xué)的Marco Colombi、Yakir Guri、Marion Cornu、Charles Betz、Suzette Moses和Paul Jenoe;斯蒂芬·r·福斯(Stephen R. Fuhs)，前索爾克學(xué)院教授，凱文·亞當(dāng)(Kevin Adam);巴塞爾大學(xué)醫(yī)院的馬賽厄斯·s·馬特、薩爾瓦多·皮斯庫格魯、夏洛特·k·y·吳、盧卡·夸利亞塔、路易吉·m·特拉西亞諾和馬庫斯·h·海姆。這項研究由瑞士國家基金會、美國公共衛(wèi)生服務(wù)機構(gòu)、路易斯·簡特基金會SystemsX資助。以及歐洲研究理事會。