對(duì)于蛋白質(zhì)，這相當(dāng)于紅地毯處理：每種蛋白質(zhì)屬于核糖體的復(fù)雜機(jī)制 - 產(chǎn)生蛋白質(zhì)的細(xì)胞成分 - 具有自己的伴侶，在正確的時(shí)間將其引導(dǎo)到正確的位置并保護(hù)它免受傷害。在一項(xiàng)新的加州理工學(xué)院研究中，研究人員正在更多地了解核糖體分子伴侶是如何工作的，這表明一個(gè)特定的分子伴侶以非常特殊，緊密的方式與其蛋白質(zhì)客戶結(jié)合，幾乎就像一只手套的手套。研究人員使用X射線晶體學(xué)來解決與其伴侶蛋白結(jié)合的核糖體蛋白的原子結(jié)構(gòu)。

“制作核糖體有點(diǎn)像烘烤蛋糕。各種成分都采用保護(hù)性包裝，特別適合它們的大小和形狀，直到它們被打開并混合成面糊，”加州理工學(xué)院化學(xué)教授AndréHoelz說。研究所(HMRI)研究員和霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所(HHMI)學(xué)院學(xué)者。“我們所做的是弄清楚保護(hù)性包裝如何適合一種核糖體蛋白質(zhì)，以及它是如何解開的。” Hoelz是2017年2月2日在Nature Communications雜志上發(fā)表的研究背后的主要研究者。該發(fā)現(xiàn)在開發(fā)專門用于禁用核糖體組裝的新型抗癌藥物方面具有潛在的應(yīng)用。

在所有細(xì)胞中，遺傳信息作為DNA存儲(chǔ)并轉(zhuǎn)錄成編碼蛋白質(zhì)的mRNA。核糖體將mRNA轉(zhuǎn)化為氨基酸，將它們連接在一起形成折疊成蛋白質(zhì)的多肽鏈。每天在動(dòng)物細(xì)胞中產(chǎn)生超過一百萬個(gè)核糖體。

構(gòu)建核糖體是細(xì)胞的一項(xiàng)艱巨任務(wù)，涉及構(gòu)成核糖體本身的約80種蛋白質(zhì)，核糖體RNA串以及200多種指導(dǎo)和調(diào)節(jié)該過程的其他蛋白質(zhì)。“核糖體組裝是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，一切都按照一定的順序發(fā)生。我們現(xiàn)在才開始闡明所涉及的許多步驟，”Hoelz說。

為了使事情變得更復(fù)雜，構(gòu)成核糖體的蛋白質(zhì)首先在細(xì)胞核之外，在細(xì)胞質(zhì)中合成，然后被運(yùn)輸?shù)胶酥?，在核中發(fā)生核糖體組裝的初始階段。

伴侶蛋白有助于將核糖體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，同時(shí)保護(hù)它們免受細(xì)胞蛋白粉碎機(jī)器的破壞。最近由加州理工學(xué)院生物學(xué)教授和HHMI研究員Raymond Deshaies 確定的將這種機(jī)制專門用于未受保護(hù)的核糖體蛋白的組件確保了相同數(shù)量的各種核糖體蛋白可用于構(gòu)建核糖體的大規(guī)模結(jié)構(gòu)。

此前，Hoelz和他的團(tuán)隊(duì)與海德堡大學(xué)的Ed Hurt實(shí)驗(yàn)室合作，發(fā)現(xiàn)一種名為L4的核糖體蛋白被稱為“RpL4的組裝伴侶”或Acl4的伴侶結(jié)合。伴侶通過細(xì)胞核引導(dǎo)L4，保護(hù)它免受傷害，并在精確的時(shí)間和地點(diǎn)將其傳遞給發(fā)育中的核糖體。在這項(xiàng)新研究中，研究小組使用了X射線晶體學(xué)，這一過程涉及將蛋白質(zhì)晶體暴露于高能X射線，以解決結(jié)合對(duì)的結(jié)構(gòu)。該技術(shù)在加州理工學(xué)院的Stanford Synchrotron Radiation Lightsource的分子天文臺(tái)光束線上進(jìn)行。

“這不是一個(gè)容易解決的結(jié)構(gòu)，”加州理工學(xué)院Hoelz實(shí)驗(yàn)室的研究生，新研究的第一作者Ferdinand Huber說。“解決這個(gè)結(jié)構(gòu)是非常令人興奮的，因?yàn)槟憧梢杂醚劬吹剑谝淮?，伴侶如何擁抱核糖體蛋白來保護(hù)它。”

Hoelz說這種結(jié)構(gòu)令人驚訝，因?yàn)橐郧安恢腊閭H蛋白如何緊緊地抓住它們的核糖體蛋白質(zhì)。他說他們希望將來研究其他伴侶，看看它們是否以類似的方式起作用，以嚴(yán)密保護(hù)核糖體蛋白。該結(jié)果可能通過阻止癌細(xì)胞提供腫瘤生長所需的大量核糖體而導(dǎo)致開發(fā)用于癌癥治療的新藥物。

這項(xiàng)名為“保護(hù)核糖體蛋白L4免受細(xì)胞降解的分子基礎(chǔ)”的研究由Boehringer Ingelheim Fonds的博士研究生資助，霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的教授學(xué)者獎(jiǎng)，遺產(chǎn)醫(yī)學(xué)研究所首席研究員， Sidney Kimmel癌癥研究基金會(huì)的Kimmel學(xué)者獎(jiǎng)，Camille和Henry Dreyfus基金會(huì)的教師 - 學(xué)者獎(jiǎng)以及加州理工學(xué)院的創(chuàng)業(yè)基金。