根據(jù)威斯康星大學(xué)Carbone癌癥中心(UWCCC)和McArdle癌癥研究實(shí)驗(yàn)室的一項(xiàng)新研究，現(xiàn)在可以更清楚地了解一些工業(yè)污染物或細(xì)胞代謝物異常水平對(duì)多種人類疾病的影響。該研究于4月10日在線發(fā)表在“ 美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊”上，解決了芳烴受體或AHR的結(jié)構(gòu)。最初發(fā)現(xiàn)它的細(xì)胞作用是響應(yīng)污染物TCDD(化石燃料或工業(yè)廢物燃燒的副產(chǎn)品)，數(shù)十年的研究已經(jīng)確定了AHR響應(yīng)的許多其他化學(xué)物質(zhì)。它還響應(yīng)細(xì)胞生長(zhǎng)的正常產(chǎn)物。AHR有助于健康發(fā)展，但也與癌癥，免疫和心血管疾病有關(guān)。

“研究AHR的困難在于，它可以對(duì)所有這些可能導(dǎo)致不同生物學(xué)后果的不同化學(xué)信號(hào)作出反應(yīng)，”麥克拉德實(shí)驗(yàn)室和UWCCC的威斯康星大學(xué)麥迪遜分校腫瘤學(xué)副教授Yongna Xing說(shuō)。“這就是結(jié)構(gòu)生物學(xué)絕對(duì)至關(guān)重要的原因。”

AHR在細(xì)胞中無(wú)活性，直到它與其化學(xué)信號(hào)之一相互作用。然后，AHR改變其形狀，暴露一部分受體蛋白，指導(dǎo)它進(jìn)入細(xì)胞核DNA所在的細(xì)胞核。一旦進(jìn)入細(xì)胞核，AHR與另一種蛋白質(zhì)ARNT合作，它們一起增加了與AHR受體蛋白“接受”的化學(xué)信號(hào)相對(duì)應(yīng)的基因表達(dá)。

Xing說(shuō)研究人員近50年來(lái)一直在研究AHR，但對(duì)于一種蛋白質(zhì)如何與許多不同的小分子信號(hào)相互作用然后激活這么多不同的基因沒(méi)有明確的解釋。相反，AHR與另一種蛋白HIF1a密切相關(guān)，HIF1a也使用ARNT作為細(xì)胞核中的配偶。然而，與AHR不同，HIF1a僅響應(yīng)少數(shù)化學(xué)信號(hào)。

“該領(lǐng)域的研究人員已經(jīng)提出了幾種假設(shè)，即AHR如何對(duì)不同的化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)并產(chǎn)生不同的后果，包括它如何針對(duì)不同的DNA序列來(lái)表達(dá)不同的基因，”Xing說(shuō)。“在AHR結(jié)構(gòu)中，我們發(fā)現(xiàn)它具有很高的靈活性，特別是與HIF1a或同一家族中的其他成員相比，這種靈活性為應(yīng)對(duì)各種化學(xué)品的多種機(jī)制提供了基礎(chǔ)。”

在該結(jié)構(gòu)中，Xing及其同事，包括威斯康星大學(xué)麥迪遜分校腫瘤學(xué)教授克里斯托弗·布拉德菲爾德，展示了AHR和ARNT如何相互作用以及與靶DNA相互作用。研究小組能夠從結(jié)構(gòu)中檢查蛋白質(zhì)靈活性水平，他們發(fā)現(xiàn)AHR高于HIF1a。正如靈活的人比不靈活的人更能夠扭曲自己，正如化學(xué)活化時(shí)，AHR能夠在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上采用比HIF1a 更多的變化。

“這種結(jié)構(gòu)表明，當(dāng)不同的化學(xué)物質(zhì)與AHR結(jié)合時(shí)，每種化學(xué)物質(zhì)都可以在AHR中誘導(dǎo)出足夠不同的結(jié)構(gòu)變化，從而可以調(diào)節(jié)不同的基因群體，”Xing說(shuō)。“至少，這是這種結(jié)構(gòu)提供的潛在機(jī)制。”

現(xiàn)在有了三維地圖，任何對(duì)AHR感興趣的研究人員都可以測(cè)試每種化學(xué)信號(hào)如何改變AHR的結(jié)構(gòu)和功能。Xing還預(yù)計(jì)，AHR結(jié)構(gòu)將允許研究人員開發(fā)能夠阻止與疾病發(fā)病相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)的藥物。

“AHR是一種自然進(jìn)化的機(jī)器，可以幫助我們的身體對(duì)許多不同的環(huán)境和細(xì)胞化學(xué)信號(hào)作出反應(yīng)，然后產(chǎn)生不同的生物學(xué)后果，不同的讀數(shù)，”Xing說(shuō)。“我們的目標(biāo)是獲得足夠的AHR 結(jié)構(gòu) -活性關(guān)系知識(shí)，并劫持這種機(jī)器，以更好地控制AHR響應(yīng)化學(xué)物質(zhì)引起的有害影響。”