在修復(fù)DNA的道路上的叉子

來自大阪大學(xué)的日本研究人員發(fā)現(xiàn)了一種細(xì)胞調(diào)節(jié)斷裂DNA修復(fù)的方法。發(fā)表在Cell Reports雜志上的研究結(jié)果表明，一種常見的分子可以調(diào)節(jié)多種修復(fù)機(jī)制，并有助于闡明細(xì)胞在受損時(shí)如何維持人類基因組的完整性。人體由數(shù)萬億個(gè)細(xì)胞組成，每個(gè)細(xì)胞內(nèi)都有數(shù)十億個(gè)DNA分子。嚴(yán)格維持分子對于維持健康的細(xì)胞，從而維持健康的身體至關(guān)重要。

這種維護(hù)受到每日轟擊化學(xué)物質(zhì)，紫外線，自由基氧化物和可能損害DNA分子的輻射的挑戰(zhàn)。如果未修復(fù)，則損害可能導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定和細(xì)胞死亡。值得慶幸的是，進(jìn)化已經(jīng)在細(xì)胞固有的修復(fù)機(jī)制中創(chuàng)造出來修復(fù)任何受損的DNA。

“細(xì)胞中的兩種機(jī)制是非同源末端連接(NHEJ)和用于修復(fù)DNA雙鏈斷裂的同源重組(HR)”大阪大學(xué)研究生院教授Chikashi Obuse解釋道。

雖然NHEJ和HR都可以修復(fù)受損的DNA，但它們可以應(yīng)對不同的情況; 損傷的類型，是否存在同源模板或細(xì)胞周期階段等。研究人員繼續(xù)躲避的是細(xì)胞如何知道要調(diào)用的系統(tǒng)。Obuse在他的最新報(bào)告中指出，癌細(xì)胞侵襲(SCAI)的蛋白抑制因子在HR的選擇中起著重要作用。

為了研究SCAI的功能，Obuse和他的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)將人體細(xì)胞暴露于X射線照射以破壞DNA。“我們的結(jié)果表明SCAI與53BP1結(jié)合，促進(jìn)HR蛋白的募集。當(dāng)我們耗盡SCAI時(shí)，這些蛋白質(zhì)不會(huì)積累，”他說。

特別是，當(dāng)SCAI耗盡時(shí)，Obuse強(qiáng)調(diào)了損傷部位蛋白質(zhì)BRCA1的大量減少。另一方面，SCAI的存在抑制了另一種蛋白RIF1，以促進(jìn)BRCA1的募集。“已知RIF1抑制DNA受損部位的BRCA1積累。它與53BP1結(jié)合。當(dāng)我們觀察細(xì)胞的共聚焦成像時(shí)，我們看到RIF1最初積聚在DNA損傷部位，但逐漸被SCAI取代，”Obuse說。

這導(dǎo)致科學(xué)家們想知道SCAI和RIF1是否競爭結(jié)合53BP1以及這種結(jié)合是否決定了DNA修復(fù)機(jī)制。

實(shí)際上，另外的實(shí)驗(yàn)顯示53BP1的磷酸化狀態(tài)決定了其結(jié)合配偶體。“對我們來說，下一個(gè)問題是確定哪些上游激酶負(fù)責(zé)磷酸化與SCAI結(jié)合所需的53BP1位點(diǎn)，”Obuse補(bǔ)充道。“上游信號分子對于幫助確定細(xì)胞對NHEJ或HR途徑的選擇非常重要。”

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