斯坦福研究發(fā)現，關于脂肪細胞前體中晝夜節(jié)律機制的新發(fā)現可以解釋為什么輪班工人容易患代謝性疾病，如糖尿病。根據斯坦福大學醫(yī)學院研究人員的一項新研究，生物鐘嵌入干細胞中，產生脂肪并在確定細胞何時成熟時起決定性作用。該研究于11月28日在Cell Reports上發(fā)表，該研究顯示，脂肪細胞前體細胞(稱為這些干細胞)具有生物鐘，其功能與大多數身體其他細胞中發(fā)現的不同。擾亂時鐘會改變細胞變成成熟脂肪細胞或脂肪細胞的速度。這些發(fā)現可以幫助解釋為什么夜班工人面臨代謝疾病的風險，例如糖尿病。“在這項研究之前，我們知道我們可能會打擾某人的生物鐘并改變他們的新陳代謝，但這種情況在細胞和分子水平上發(fā)生的情況非常神秘，”該研究的高級作者，助理教授，醫(yī)學博士，博士Brian Feldman說。斯坦福大學的兒科學。博士后學者Abhishek Aggarwal博士和研究助理MariaJoséCosc博士分享了主要作者身份。

之前的研究表明，成熟的脂肪細胞具有生物鐘，但尚不清楚它們的干細胞中是否存在時鐘。時鐘在幫助細胞決定何時成熟方面的作用令研究人員感到驚訝。費爾德曼的團隊發(fā)現，一種特定的蛋白質，即時鐘運作中的一種齒輪，可以驅動細胞的分化過程。“我們認為這種機制可以防止你在不需要時制造脂肪細胞，”他說。

整合激素信號

已知影響脂肪成熟的幾種激素信號在一天中上升和下降。糖皮質激素，如應激激素皮質醇，通常在醒來前最高。胰島素隨著進餐而升高。在實驗室培養(yǎng)皿中，脂肪細胞前體細胞可以通過添加大劑量的糖皮質激素或胰島素誘導成熟，但是每當身體在現實生活中經歷這些激素的激增時細胞不會成熟。

費爾德曼說：“這些細胞并不只是將任何一個信號視為'去或不去'來區(qū)分。” “在分化途徑中嵌入一個時鐘可以整合所有信號。它們必須在細胞向前推進之前保持一致。”在大多數細胞類型中，核心生物鐘機制由一系列蛋白質組成，其水平在一天中振蕩，由三個基因編碼：Per1，Per2和Per3。為了尋找脂肪細胞前體細胞中的生物鐘，Feldman的團隊需要跟蹤活體老鼠的細胞。他們?yōu)閷嶒為_發(fā)了幾種轉基因小鼠品種。

首先，他們使用的小鼠的細胞表達熒光蛋白，熒光蛋白，每當Per2基因表達時，他們用來表明脂肪細胞前體細胞確實有生物鐘; 細胞在Per2表達中表現出每日振蕩。然后研究小組研究了一整天發(fā)生的事情，以確定在恒定黑暗中保持小鼠的三種PER基因的表達。將動物保持在黑暗中使研究人員能夠將生物鐘的內在功能與響應外部暗光周期的功能分開。令他們驚訝的是，研究人員發(fā)現Per1是大多數細胞類型中生物鐘的核心成分，它不會在脂肪細胞前體細胞中振蕩。然而，Per2和Per3基因的表達以日常節(jié)律振蕩。Per3的振蕩是有趣的，因為該基因以前被認為是不重要的，因為缺乏Per3的小鼠顯示他們的睡眠 - 覺醒模式沒有重大變化。

但Feldman團隊的后續(xù)實驗表明，Per3在脂肪細胞前體細胞中起著重要作用。缺乏Per3基因的小鼠具有比具有功能性Per3基因的小鼠更高水平的脂肪細胞成熟，并且過表達Per3的小鼠阻斷脂肪細胞成熟。研究人員發(fā)現，Per3蛋白直接作用于另一種蛋白質，以調節(jié)已知開始細胞成熟過程的基因。

輪班工作的影響

廣泛的研究表明，夜班醒著，白天睡著的晚班工人患糖尿病和肥胖的風險增加。但科學家們還不知道為什么。“這項工作正在聯(lián)系生物節(jié)律變化如何導致代謝紊亂，”費爾德曼說。在那些晚上睡覺的人中，脂肪細胞前體細胞的生物鐘防止成熟過多的脂肪細胞。“但輪班工作人員發(fā)生的事情是，這最終會對你不利，”他說。“如果制造成熟脂肪細胞的節(jié)奏被拋棄，而你沒有做到脂肪細胞，那么將來你可能會面臨更大的糖尿病風險。”

費爾德曼說，未來的研究可能會解決這一發(fā)現如何有助于預防代謝性疾病，但他警告說，使用這一新發(fā)現來防止脂肪細胞成熟并不一定是可取的。如果不能儲存在脂肪細胞中，飲食中的多余脂肪會進入其他組織，而肝臟或肌肉等部位的多余脂肪可能會造成損害。

新研究還闡明了一個長期爭論的問題：我們應該避免在晚上吃零食嗎?“我不得不說，我認為這有一定的道理，”費爾德曼說。“我確實認為我們的飲食時間是一個被忽視的因素;如果我們在白天的特定時期進食，而不是在我們不應該活躍的時期，我們的身體效果最佳。”