腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(tumor necrosis factor related apoptosis-induced ligand，TRAIL)是腫瘤壞死因子家族中的一員，能夠誘導(dǎo)大多數(shù)人類(lèi)腫瘤細(xì)胞凋亡，而對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有明顯的細(xì)胞毒性。因此，TRAIL被認(rèn)為是一種很有希望有效的抗腫瘤藥物。在臨床前期試驗(yàn)中，TRAIL表現(xiàn)出治療腫瘤的強(qiáng)大優(yōu)勢(shì)，但同時(shí)也出現(xiàn)了一些阻礙其進(jìn)入臨床的問(wèn)題，其中就包括腫瘤細(xì)胞的TRAIL抵抗。自噬是真核細(xì)胞中一種高度保守的細(xì)胞進(jìn)程，主要作用是降解細(xì)胞內(nèi)的長(zhǎng)壽命蛋白、受損細(xì)胞器和外來(lái)病原體。自噬參與TRAIL誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡過(guò)程，并和TRAIL抵抗有著密切關(guān)系。本文就自噬對(duì)TRAIL誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的影響進(jìn)行綜述。

1. 自噬與腫瘤細(xì)胞凋亡

自噬是一種高度保守的細(xì)胞進(jìn)程，可以通過(guò)給細(xì)胞提供所需營(yíng)養(yǎng)、生物合成的單體和減輕細(xì)胞損傷來(lái)促進(jìn)細(xì)胞在面對(duì)應(yīng)激時(shí)的存活。目前對(duì)自噬的基本理解是，一方面，在饑餓和線粒體功能失常時(shí)，自噬可以保護(hù)細(xì)胞;另一方面，自噬通過(guò)降解細(xì)胞質(zhì)中必要的組分促進(jìn)細(xì)胞死亡。預(yù)測(cè)保護(hù)性自噬和自殺性自噬發(fā)生的特定環(huán)境仍然非常困難。無(wú)論是在細(xì)胞損傷和應(yīng)激中，還是在正常的發(fā)育和形態(tài)形成中，細(xì)胞凋亡都被認(rèn)為是調(diào)控細(xì)胞死亡的主要機(jī)制。在脊椎動(dòng)物外周神經(jīng)系統(tǒng)的成型中，細(xì)胞凋亡發(fā)揮著重要作用，為了使神經(jīng)原數(shù)量和外周靶向組織相匹配，約有一半的新形成的神經(jīng)元發(fā)生凋亡性死亡。

自噬和凋亡都是被嚴(yán)格控制的生物學(xué)進(jìn)程，在發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)和疾病中發(fā)揮著重要作用。這兩條途徑中的成分構(gòu)成的復(fù)雜的交叉網(wǎng)絡(luò)可以被同種刺激物誘導(dǎo)。這個(gè)交叉網(wǎng)絡(luò)受多種通路的調(diào)控。在這個(gè)交叉網(wǎng)絡(luò)中有兩個(gè)關(guān)鍵蛋白發(fā)揮著重要作用，一個(gè)是caspase-8，另一個(gè)是Beclin-1。caspase-8是凋亡通路中的關(guān)鍵蛋白，同時(shí)在自噬向凋亡的轉(zhuǎn)換過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。溶酶體可以降解cleaved caspase-8，關(guān)閉細(xì)胞凋亡通路，使腫瘤細(xì)胞對(duì)凋亡誘導(dǎo)劑產(chǎn)生抵抗。當(dāng)使用siRNA技術(shù)抑制Beclin-1 或自噬抑制劑抑制細(xì)胞自噬后，細(xì)胞cleaved caspase-8和細(xì)胞凋亡都增加。Beclin-1是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的僅含有BH3結(jié)構(gòu)域的蛋白，是自噬體形成啟動(dòng)復(fù)合物Class III PI3K復(fù)合物的關(guān)鍵組分，在自噬的發(fā)生起始中發(fā)揮著重要作用。

Beclin-1和其他促凋亡分子相似，也擁有調(diào)控細(xì)胞凋亡的作用。Beclin-1存在著兩個(gè)caspase-3剪切位點(diǎn)。在細(xì)胞受到溫和短暫的刺激時(shí)，細(xì)胞通過(guò)活化Bcelin-1啟動(dòng)自噬途徑，保護(hù)細(xì)胞免于死亡;在細(xì)胞受到持久而強(qiáng)烈的刺激時(shí)，通過(guò)對(duì)Beclin-1的剪切抑制細(xì)胞自噬而失去這種保護(hù)機(jī)制。Caspase-3對(duì)Beclin-1的剪切可以調(diào)控細(xì)胞自噬向細(xì)胞凋亡的轉(zhuǎn)換。Beclin-1在被caspase 剪切后就失去啟動(dòng)自噬的作用，但是剪切后的Beclin-1的C-端碎片卻獲得新的功能，并可以放大線粒體凋亡。在不同的環(huán)境下，細(xì)胞自噬可分為保護(hù)性自噬和抑制性自噬。保護(hù)性自噬幫助腫瘤細(xì)胞應(yīng)對(duì)外界的刺激，逃避化療藥物所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，與腫瘤細(xì)胞的藥物抵抗有密切關(guān)系;抑制性自噬可以增強(qiáng)細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡。而這些都是由多種因素決定的，包括組織類(lèi)型、腫瘤級(jí)別和致癌基因的突變類(lèi)型等。

研究發(fā)現(xiàn)在增殖不同的腫瘤細(xì)胞中，基礎(chǔ)自噬水平會(huì)出現(xiàn)明顯的不同，而細(xì)胞與細(xì)胞間自噬水平的不同會(huì)導(dǎo)致腫瘤在面對(duì)凋亡誘導(dǎo)時(shí)出現(xiàn)不同反應(yīng);自噬可以決定腫瘤細(xì)胞的命運(yùn)，但這種作用具有細(xì)胞特異性和誘導(dǎo)劑特異性。在HER2陽(yáng)性乳腺細(xì)胞中，以自噬和凋亡為靶點(diǎn)是非常有效的治療方法。臨床試驗(yàn)表明自噬抑制劑可以改善乳腺癌的治療，而且不僅僅限于HER2陽(yáng)性乳腺細(xì)胞。自噬抑制劑有望成為促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的新藥，但是這其中的調(diào)控機(jī)制仍然不清楚，還需要更多的研究。

2. 自噬與TRAIL誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡

TRAIL主要通過(guò)激活外源性途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)伴隨著內(nèi)源性途徑的級(jí)聯(lián)放大作用。TRAIL與細(xì)胞膜表面的死亡受體結(jié)合后，死亡受體的膜內(nèi)段活化并進(jìn)行自身剪切形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體(death-inducing signaling complexes，DISCs)。Fas 相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域(Fas-associated death domain，F(xiàn)ADD)和caspase-8、caspase-10 前體的招募是DISCs形成的先決條件。caspase-8、caspase-10前體剪切后形成具有活性的cleaved caspase-8、cleaved caspase-10，隨之激活caspase-3、6、7，并啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。細(xì)胞FLICE 樣抑制蛋白(cellular FLICE-like inhibitory protein，cFLIP)可以和caspase-8競(jìng)爭(zhēng)性與FADD結(jié)合，從而阻斷細(xì)胞凋亡通路。因此TRAIL誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡效應(yīng)與很多因素有關(guān)，如腫瘤細(xì)胞表面TRAIL受體的表達(dá)、凋亡蛋白酶、凋亡抑制蛋白酶等。TRAIL在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的同時(shí)，通過(guò)對(duì)自噬相關(guān)蛋白的剪切，激活細(xì)胞自噬。自噬可以調(diào)控細(xì)胞膜上TRAIL受體的表達(dá)量，同時(shí)也能調(diào)控細(xì)胞內(nèi)凋亡蛋白酶和cFLIP的表達(dá)水平。自噬通過(guò)這些不同途徑參與對(duì)TRAIL誘導(dǎo)的凋亡通路的調(diào)控，從而發(fā)揮抑制或促進(jìn)TRAIL誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。

T2.1 自噬抑制TRAIL誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡

腫瘤細(xì)胞自噬的激活能夠抑制TRAIL誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡。在TRAIL抵抗的乳腺癌細(xì)胞中可以觀察到自噬體的大量聚集，阻止這些自噬體的功能可以增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。Di等發(fā)現(xiàn)自噬可以降低TRAIL受體在細(xì)胞表面的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生TRAIL抵抗。研究發(fā)現(xiàn)TRAIL抵抗的腫瘤細(xì)胞株自噬水平明顯高于TRAIL敏感的腫瘤細(xì)胞株;抑制自噬可增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡，使TRAIL抵抗的腫瘤細(xì)胞株逆轉(zhuǎn)為T(mén)RAIL敏感的細(xì)胞株。Monma等發(fā)現(xiàn)TRAIL抵抗的胰腺癌細(xì)胞存在保護(hù)性自噬，當(dāng)使用PFT-μ后，自噬體與溶酶體無(wú)法融合，抑制NF-κB途徑，可抑制保護(hù)性自噬，增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡。

Kim等發(fā)現(xiàn)尼克酸可通過(guò)激活細(xì)胞自噬抑制TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。這些研究表明，自噬在TRAIL所誘導(dǎo)的凋亡通路的不同層面上調(diào)控凋亡信號(hào)的傳遞，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。

2.2 自噬增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡

有研究發(fā)現(xiàn)自噬的激活可以增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡，自噬可以降解TRAIL誘導(dǎo)的凋亡抑制蛋白，從而增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)的凋亡。TRAIL可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，但對(duì)正常細(xì)胞幾乎沒(méi)有細(xì)胞毒性。自噬在TRAIL誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡過(guò)程中具有重要作用，可以調(diào)控TRAIL受體、凋亡蛋白酶的表達(dá)。自噬抑制劑和TRAIL聯(lián)用明顯增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡。但同時(shí)自噬對(duì)TRAIL誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡具有促進(jìn)作用。因此還需要更多的研究闡明自噬對(duì)TRAIL誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)制，找到腫瘤細(xì)胞保護(hù)性自噬與抑制性自噬的發(fā)生條件，使得TRAIL聯(lián)合自噬調(diào)節(jié)可以成為一種有效的克服TRAIL抵抗，治療腫瘤的治療方法。