今天強生旗下楊森宣布其IL23抗體TREMFYA(通用名guselkumab)在一個叫做ECLIPSE的中重度銀屑病頭對頭三期臨床試驗中擊敗諾華的IL17抗體Cosentyx(通用名secukinumab)。84.5%患者使用48周TREMFYA至少改善90%銀屑病指數(shù)PASI(PASI90)，而Cosentyx組有70%患者有這樣改善，這是試驗的一級終點。分層二級終點的第一層PASI75因只顯示非劣效但未顯示優(yōu)效，其它幾個二級終點失去統(tǒng)計意義。兩個藥物安全性類似。

藥源解析

銀屑病是一個常見大眾病，據(jù)估計有3%人口受不同程度影響。銀屑病因為皮膚角質(zhì)細胞的分裂、分化失控造成。角質(zhì)細胞的功能是感染時在肌體與外界感染源之間建立一個物理屏障，但是這個防御體系可能被內(nèi)源性抗原錯誤激活、造成皮膚發(fā)生慢性角質(zhì)化。很早就知道T細胞在銀屑病中有重要作用，但一開始以為是IL2誘導的Th1細胞是主要介導，因為銀屑病組織中IL12的p40亞單元表達比正常組織高。后來發(fā)現(xiàn)IL12并不是主要問題，p40也是IL23的一個單元。IL23才是銀屑病的主謀，p40表達增加是為了給IL23供貨。后來實驗表明IL12可能還有一定保護作用，所以阻斷p40可能自損八百。在這些信息未知時強生就開發(fā)了針對p40的IL12抗體Stelara，成為后來銀屑病新藥的靶子。

現(xiàn)在的銀屑病疾病假說是內(nèi)源性未知抗原激活APC分泌IL23，IL23激活Th17細胞而分泌IL17等細胞因子、誘發(fā)角質(zhì)細胞分化分裂。IL17所以也成了一個關(guān)鍵的調(diào)控節(jié)點，除了Cosentyx、禮來的IL17抗體Taltz和最早由安進開發(fā)的IL17受體抗體Siliq也先后被批準上市。Siliq后轉(zhuǎn)手到阿斯列康，再后來因為臨床試驗中造成幾人自殺被賤賣給Valeant。Cosentyx是第一個上市的IL17抗體，在兩個三期頭對頭臨床試驗擊敗Stelara、顯示IL23-IL17通路優(yōu)勢。但IL17在這個系統(tǒng)中被認為是操盤者，真正的幕后指揮是IL23、它除了激活Th17細胞還有其它與銀屑病相關(guān)功能如影響Treg等。所以選擇性阻斷IL23可能優(yōu)于阻斷IL17，TREMFYA就是結(jié)合IL23特異單元p19(也是IL39的組分、但功能比較模糊)。

Cosentyx現(xiàn)在銷售已經(jīng)達到30億左右，有望成為超重磅藥物，但今天被TREMFYA擊敗增長曲線可能要出現(xiàn)彎曲。強生今天雖然報了一箭之仇，但螳螂后面還有黃雀。這條通路上面還有幾個節(jié)點可以用小分子藥物控制，新基的PDE4抑制劑Otezla已經(jīng)上市。今年施貴寶的TYK2抑制劑BMS-986165在銀屑病二期臨床顯示較好療效，也有幾個JAK抑制劑在開發(fā)中。過去20年我們對銀屑病的理解有了巨大提高，抗體藥物動作相對敏捷、一旦通路/靶點確證可以較快上市產(chǎn)品。但抗體藥物需要注射是個使用障礙，如果有小分子代替藥物患者會更容易接受。雖然這些通路上的很多小分子靶點成藥性較差，但幾年內(nèi)還會上市一些口服小分子藥物。

所以這條通路未來幾年可能發(fā)生交通擁堵。據(jù)Leerink的Geoffrey Porges估計銀屑病市場未來5年競爭性會增加267%，在所有適應癥中高居榜首。這種高度競爭必然引發(fā)今天這種三期頭對頭血戰(zhàn)，這和以前重磅藥物之間井水不犯河水的市場狀況完全不同。不僅是銀屑病、所有常見大眾病都面臨這樣的叢林法則，這幾年GLP激動劑的爭奪與此類似。這種決斗式生存規(guī)則似乎為me-better模式提供了一定根據(jù)，但是這種改朝換代的顛覆與針對同一靶點、利用同一分子骨架的跟蹤式微小革新有本質(zhì)區(qū)別。這種競爭本質(zhì)上是同一通路上首創(chuàng)藥物之間的較量，更直接的后果是把首創(chuàng)藥物在專利到期前擠出市場。這雖然對患者十分有利、銀屑病這樣20年前的是難治疾病現(xiàn)在多數(shù)患者可以達到90%改善，但對廠家來說無疑是十分殘酷的生活方式。