自1882年環(huán)丙烷環(huán)被合成以來，環(huán)丙基以其特有的性質(zhì)，在藥物化學(xué)中不斷地被廣泛使用，目前，在FDA批準(zhǔn)的上市藥物中，含有環(huán)丙基的藥物分子有60多個。環(huán)丙烷的結(jié)構(gòu)特點有：1，三個碳原子在同一個平面;2，相對較短的C-C鍵長;3，環(huán)丙基的C-C鍵不是單純的單鍵或雙鍵，而是在介于二種鍵之間，有類似于雙鍵的性質(zhì);4，環(huán)丙基中的C-C鍵比直鏈烷烴的C-C鍵的化學(xué)活性要高，鍵長更短，鍵能更高。

1.替代雙鍵(HCV NS5B 非核苷類抑制劑42)

Gentles和他的同事們以化合物41為先導(dǎo)化合物進行藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化。他們優(yōu)化出的化合物42(BMS-791325)具有很多方面的優(yōu)點，比如1：在大環(huán)結(jié)構(gòu)中引入了剛性結(jié)構(gòu)，使化合物42的構(gòu)象趨于穩(wěn)定;2：環(huán)丙基與HCV NS5B聚合酶的殘基高效的相互作用;3：消除了潛在的邁克爾受體(雙鍵)的反應(yīng)性能。一般說來，環(huán)丙基類似物的效力大于烯烴類似物，這可能是由于環(huán)丙基與Leu492(PDB ID 4NLD)的羰基氧骨架相互作用的結(jié)果。這些研究最終導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了臨床候選化合物42，目前該化合物正在進行臨床3期試驗。

2.引入螺環(huán)結(jié)構(gòu)(GS-5885)

吉利德公司在開發(fā)HCV NS5A抑制劑過程中，發(fā)現(xiàn)了活性較好的化合物39，后續(xù)優(yōu)化中插入螺環(huán)-環(huán)丙基吡咯烷環(huán)來取代吡咯烷環(huán)，從而產(chǎn)生最有效的HCV NS5A抑制劑化合物40。因此，螺環(huán)丙基取代基不僅對增強藥效和改善蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)有重要作用，同時也優(yōu)化了PK性質(zhì)。

3.引入稠環(huán)結(jié)構(gòu)(GEN-4997)

基因泰克公司的研究人員首先發(fā)現(xiàn)了化合物68(GNE-9822),發(fā)現(xiàn)其對hERG鉀離子通道有明顯的抑制作用，但副作用較大。在后續(xù)優(yōu)化中，研究人員發(fā)現(xiàn)了化合物69，其對ITK酶活性有很好的抑制作用，但是化合物69與附近的親脂口袋之間的相互作用不夠強，通過對化合物69的四氫吲唑骨架進行改造，插入雙氟代環(huán)丙基得到化合物70(GNE-4997)，極大的提高了化合物的生物活性。X射線共晶結(jié)構(gòu)可顯示環(huán)丙基的二氟乙烯部分與親脂口袋的有效空間填充。

4.構(gòu)象受限組胺類似物的設(shè)計

組胺和其他神經(jīng)遞質(zhì)一樣，具有多種構(gòu)象，這可能使其通過不同構(gòu)象與多種受體亞型結(jié)合成為可能。例如，與H3受體結(jié)合的構(gòu)象，即，H3亞型的生物活性構(gòu)象可能不同于H1、H2和/或H4亞型受體。同樣，H4亞型的生物活性構(gòu)象可能與其他受體亞型不同。因此，由于組胺構(gòu)象的限制可能改善對受體亞型之一的特異性結(jié)合，通過限制組胺構(gòu)象來開發(fā)新的H3選擇性激動劑。

Shotu及其研究人員在咪唑側(cè)鏈上引入環(huán)丙基，設(shè)計了大量的構(gòu)象限制組胺類似物，實驗活性測試發(fā)現(xiàn)化合物13具有選擇性的H3受體激動劑，但是對H4受體則無激動效應(yīng)。這些研究表明環(huán)丙基的構(gòu)象限制策略是一個很好地方法。

5.惡唑烷酮的環(huán)丙基取代

利奈唑胺(下圖1)和依哌唑胺(下圖2)是廣譜抗菌類藥物，Renslo及其研究人員對C環(huán)進行優(yōu)化，引入環(huán)丙基從而改善該類藥物的活性，研究發(fā)現(xiàn)環(huán)丙并環(huán)戊胺的改變，具有了芳雜環(huán)的一些特性，使該類化合物對大多數(shù)革蘭氏陽性及革蘭氏陰性菌都有良好的抑制作用。

當(dāng)然，環(huán)丙基在藥物化學(xué)中的其他應(yīng)用還有很多，比如在J. Med.Chem. 2008, 51, 6581−6591中用環(huán)丙基取代乙基，大大提高了分子的生物利用度;在Bioorg. Med. Chem.Lett. 2003, 13, 4007−4010中用環(huán)丙基取代苯環(huán)，降低了分子的親脂性，得到了更優(yōu)的Lck靶點的抑制劑。