我們的大腦對適應性有著非同尋常的訣竅。每天，神經元的連接不斷變化，這取決于我們在日常生活中所經歷的事情。我們所做的記憶，所學的信息和所掌握的技能激發(fā)了這個動態(tài)過程，導致神經回路的持久變化。俗話說，經驗是最好的老師，這對我們的大腦而言并非如此。

除了學習和記憶外，諸如聽音樂或欣賞壯麗景色之類的感覺體驗對大腦也有類似的影響。傳入的感覺信息會激活皮層中的神經元，從而根據我們的經驗長期改變電路。這個過程稱為經驗依賴可塑性，是我們的大腦由于獨特的個人生活經歷而發(fā)育不同的原因的一部分。

但是，我們的大腦如何將相對較短的神經元活動轉化為由我們的感官體驗驅動的長期變化?關鍵在于稱為活性依賴性轉錄因子的專門蛋白質。響應神經元的活動，這些因子激活細胞內的基因，有助于將快速進入的信號轉化為緩慢，持久的變化。盡管活動依賴的轉錄對大腦發(fā)育和長期可塑性具有重要意義，但無法直接監(jiān)測轉錄因子的活性。這主要是由于缺乏可用于研究在完整的活腦中發(fā)生的神經元活動與轉錄因子激活之間的相互作用的工具。

在最近發(fā)表在Neuron上的一項研究中，佛羅里達州馬克斯普朗克神經科學研究所(MPFI)Yasuda實驗室的科學家設計并開發(fā)了新型生物傳感器，該傳感器可同時研究感覺誘發(fā)的神經元活性和轉錄因子動力學。將2光子鈣成像的專門技術與2光子熒光壽命成像(2pFLIM)結合起來，科學家將首次具有獨特的能力，能夠以單細胞分辨率研究轉錄因子在活腦中的功能。

大腦中的轉錄因子活性不是靜態(tài)的，而是非常動態(tài)的過程，可能會在感官體驗后的數小時到數天不等。研究這些蛋白質的傳統方法涉及在單個時刻凍結腦組織。因此，盡管這些方法可以告訴您是否激活了某個因素，但它們并不善于捕捉經驗如何隨著時間的流逝而改變轉錄因子的活性。我們想開發(fā)一種新的方法來研究這個過程在活著的大腦中實際上是如何發(fā)生的，并且由于它在可塑性，學習和記憶方面的強大參與，因此選擇研究CREB。”

安田實驗室研究員，論文的主要作者Tal Laviv博士

接下來，MPFI科學家試圖揭示感官體驗和神經元激活如何影響活腦的CREB活動。為此，研究小組在小鼠的視覺皮層中表達了CREB傳感器和神經元活動傳感器(鈣傳感器)。先前的研究表明，當小鼠暫時被剝奪視覺刺激并置于黑暗的環(huán)境中時，視覺皮層的神經元可塑性增加。在這項新研究中，視覺皮層神經元在呈現視覺刺激的黑暗飼養(yǎng)小鼠中成像。單個細胞中的鈣和CREB動態(tài)都同時進行了長時間成像。結果顯示了視覺皮層中CREB活性的動態(tài)調節(jié)：與正常光照/黑暗條件下飼養(yǎng)的小鼠相比，黑暗飼養(yǎng)的小鼠顯示出視覺誘發(fā)的CREB水平顯著增加。另外，在黑暗飼養(yǎng)的小鼠中，CREB活性水平維持了至少一天的時間。有趣的是，這種CREB活性的提高并不是由于單個神經元內鈣水平的升高，這表明感覺經驗可以很好地調節(jié)活體大腦中與活性有關的轉錄的敏感性。MPFI科學家首先創(chuàng)建了靈敏且特異的2pFLIM生物傳感器，旨在報告cAMP應答元件結合蛋白或簡稱“ CREB”的直接活性。研究小組使用腺相關病毒策略(AAV)包裝了新生成的傳感器，然后在小鼠體感皮層內的一組神經元中表達了它們。已知環(huán)境的變化會激活該大腦區(qū)域，并且作為響應，內部的神經元會調節(jié)包括CREB在內的眾多信號分子。但是，對于環(huán)境變化后CREB激活的時間動態(tài)知之甚少。該團隊使用2pFLIM CREB傳感器，在小鼠經歷了豐富的環(huán)境的同時，長期監(jiān)測了同一神經元群體中的CREB活性。豐富的環(huán)境導致CREB總體活動顯著增加。有趣的是，當將小鼠從富集環(huán)境中移出一段較長的時間后，CREB活性恢復到正常水平，表明感覺經驗可作為持續(xù)活性的驅動力。

這種獨特的方法將來可以廣泛地應用于許多不同類型的轉錄因子，并且將提供前所未有的機會來揭示大腦中依賴于經驗的可塑性的轉錄動力學。