當(dāng)某人患有致命疾病或維持危及生命的傷害時，移植或移植新組織可能是最佳或唯一的治療選擇。移植器官，皮膚移植物和其他部位需要血管以富含血液的方式運送血液，但對于組織工程師和再生醫(yī)學(xué)專家來說，在實驗室的大組織內(nèi)制作功能性血管網(wǎng)絡(luò)一直是一項重大挑戰(zhàn)。

現(xiàn)在，特拉華大學(xué)的一個研究小組開創(chuàng)了一種方法，用于培養(yǎng)與人類相關(guān)的自組裝，功能性血管網(wǎng)絡(luò)。Jason Gleghorn和他的同事是第一個使這個系統(tǒng)在這個范圍內(nèi)工作的人，他們的結(jié)果最近發(fā)表在Biomaterials雜志上。

特拉華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程助理教授格萊霍恩研究胚胎在發(fā)育過程中如何構(gòu)建組織和器官，目的是利用這些知識來定義新的再生醫(yī)學(xué)策略。雖然其他團體制造了跨度為毫米的血管網(wǎng)絡(luò)，但UD系統(tǒng)可以跨越厘米尺度，這是功能性組織替換所必需的。隨著更多的發(fā)展和完善，Gleghorn的微流體系統(tǒng)有朝一日可用于生長血管，用于組織和器官移植到人體。

如何建立血管網(wǎng)絡(luò)

該團隊將人體血管細胞嵌入由膠原蛋白制成的凝膠中，膠原蛋白是一種在皮膚和關(guān)節(jié)等結(jié)締組織中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)。目標(biāo)是確定使細胞生長，繁殖和相互連接所需的物理條件，以便血管網(wǎng)絡(luò)自行組裝。

制造血管網(wǎng)絡(luò)是一項棘手的工作，因為該系統(tǒng)并不總能表現(xiàn)出調(diào)查人員的期望。在他的博士培訓(xùn)期間，Gleghorn是第一個團隊的一員，該團隊開發(fā)了使用微流體技術(shù)為組織工程創(chuàng)建圖案化血管網(wǎng)絡(luò)的技術(shù)。

“作為一名工程師，我們可以說我們認為細胞需要相距甚遠，或者血管需要具有一定的大小和間距，”Gleghorn說。“我們可以為細胞創(chuàng)造一個非常精確的環(huán)境和結(jié)構(gòu)，但問題是生物學(xué)不能那樣工作。細胞重塑一切。它們改變形狀和大小，相互推拉和嵌入材料重新排列我們認為他們需要的“完美”家園。現(xiàn)實是我們需要設(shè)計能夠鼓勵細胞重塑自身和環(huán)境以產(chǎn)生功能組織的系統(tǒng)。“

相反，Gleghorn的小組問道：“我們需要的系統(tǒng)的基本初始起點是什么，然后我們可以將它踢向正確的方向以使其發(fā)展并構(gòu)建自己的架構(gòu)，類似于您的身體在發(fā)展?” 他說。

例如，在特拉華生物技術(shù)研究所使用強大的共聚焦顯微鏡，該小組發(fā)現(xiàn)膠原凝膠的密度或硬度影響了懸浮在其中的細胞的表現(xiàn)，最終影響血管的大小和連通性。

“看起來有點像假日甜點，水果懸浮在Jell-O中，”膠原蛋白凝膠細胞的Gleghorn說。“你有一堆細胞隨機分布在整個凝膠體積中，如果它們分布稀疏，它們就很難彼此交談并形成連接以形成血管。它們使用的語言是化學(xué)信號和物理軍隊。” 關(guān)鍵是找到剛度的最佳點，足夠僵硬，以便相鄰的細胞可以與材料相互作用，但不會太僵硬以至于細胞不能移動。

該團隊還發(fā)現(xiàn)，通過以特定方式擾亂他們的系統(tǒng)，他們可能會影響組裝下的船舶網(wǎng)絡(luò)的大小和形狀。

“從大型船只到更小的微型容器，我們現(xiàn)在可以用初始啟動參數(shù)來調(diào)整船舶網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，”Gleghorn說。這意味著新系統(tǒng)可以應(yīng)用于在體內(nèi)深處形成較大的血管，再到微小的毛細血管，指尖上的小血管。

Gleghorn的研究小組還發(fā)現(xiàn)，他們實驗室培養(yǎng)的血管是可灌注的，這表明血液可以通過它們而不會從血管中泄漏到周圍的凝膠中。血管網(wǎng)絡(luò)也可以形成各種形狀的凝膠，這意味著該系統(tǒng)可用于在具有復(fù)雜形狀的組織中構(gòu)建血管網(wǎng)絡(luò)，例如用于填充膝蓋的半月板軟骨或用于燒傷患者的大型皮膚移植物。

除了Gleghorn，新論文的作者還包括Joshua Morgan，他是UD的前博士后學(xué)者，現(xiàn)在是加州大學(xué)河濱分校的助理教授。Jasmine Shirazi，生物醫(yī)學(xué)工程專業(yè)的研究生; Erica Comber，前本科研究助理，于2017年獲得UD生物醫(yī)學(xué)工程榮譽學(xué)位，現(xiàn)正在卡內(nèi)基梅隆大學(xué)攻讀博士學(xué)位; 以及在德國活躍的骨科技術(shù)服務(wù)有限公司研發(fā)部主任Christian Eschenburg，他在Gleghorn實驗室進行研究，作為Fraunhofer-UD研究生交換項目的一部分。這項工作部分得到了美國國立衛(wèi)生研究院，國家科學(xué)基金會，特拉華大學(xué)研究基金會，橡樹嶺聯(lián)合大學(xué)Ralph E的資助。

現(xiàn)在，Gleghorn的小組正在更多地了解血管網(wǎng)絡(luò)是如何形成的，以便他們可以改進他們的系統(tǒng)。Gleghorn與William L. Friend化學(xué)工程主席Babatunde Ogunnaike正在制定數(shù)學(xué)公式，以描述血管在雞蛋中發(fā)育雞胚時如何形成和重塑。“然后，我們計劃采取的數(shù)學(xué)和系統(tǒng)工程和夫婦它與生物學(xué)，分子和信號通路，我們知道，它適用于這些3-d組織工程模型，以使更多的復(fù)雜的分級血液 血管網(wǎng)絡(luò)”格萊霍恩說。該項目得到了特拉華大學(xué)研究基金會的獎勵。