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      DNA聚合酶的原子級結(jié)構(gòu)DNA復(fù)制背后的酶
      
			
      
				2019-10-08 09:57:01
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      發(fā)表在《自然結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》上的一項新研究揭示了一種稱為DNA聚合酶δ的基本酶在DNA復(fù)制過程中如何運作，從而復(fù)制了可以世代相傳的遺傳密碼。此外，研究人員還描述了這種酶的活性水平如何受到導(dǎo)致癌癥和其他疾病的突變的影響。
      

      DNA聚合酶的原子級結(jié)構(gòu)DNA復(fù)制背后的酶
      

      研究人員稱DNA聚合酶δ為“復(fù)制機”，在合成新DNA時，它以幾乎原子的水平呈現(xiàn)了整個酶的圖像。
      

      ? 他的知識進一步加強了我們這個復(fù)雜的酶對從人類酵母高等生物生存所必需的基本的了解。同時，我們的工作提供了有關(guān)DNA聚合酶δ不能正常運行時癌癥如何產(chǎn)生的見解，并為設(shè)計可在某些癌癥中有效治療的聚合酶抑制劑提供了新的依據(jù)。
      

      DNA聚合酶δ
      

      數(shù)十年來，許多研究人員一直在想知道這種酶的結(jié)構(gòu)和動態(tài)作用。這種酶本身就是一臺復(fù)雜的細胞機器，它將許多成分聚集在一起，以極其精確的精度復(fù)制。這需要幾個過程：監(jiān)視副本形成，發(fā)信號通知任何不正確或中斷以及修復(fù)受損序列。
      

      DNA聚合酶δ不僅有助于復(fù)制基因組的主要部分，而且在多種DNA修復(fù)途徑中也具有活性。在復(fù)制過程中，聚合酶δ與許多其他復(fù)制因子和修復(fù)蛋白一起作用于DNA的滯后鏈，可將每個復(fù)制周期中的錯誤校正為少于一個錯誤的堿基。由于其獨特的結(jié)構(gòu)，當DNA合成必須在包括這些損傷的序列上繼續(xù)進行時，它還有助于繞過雙螺旋的受損部分。否則，復(fù)制序列將停止，因為復(fù)制叉無法繼續(xù)前進，除非叉折疊或鏈斷裂。
      

      DNA聚合酶δ酶選擇正確的堿基，并校對形成的序列，并幫助修復(fù)罕見的錯誤。該酶由p125和P50結(jié)構(gòu)域組成的核心組成，該結(jié)構(gòu)域與p68或p12結(jié)構(gòu)域形成復(fù)合物。核心酶被稱為PCNA的因子刺激，PCNA是增殖性細胞核抗原。
      

      p125結(jié)構(gòu)域的方向像右手一樣，“手掌”部分提供了催化復(fù)制的側(cè)鏈，而“拇指”則緊緊抓住了新的雙鏈DNA。全酶的穩(wěn)定性在很大程度上歸因于p125結(jié)構(gòu)域。
      

      除了其復(fù)制作用外，DNA聚合酶δ酶還捕獲錯誤的堿基取代和移碼，以通過與錯配修復(fù)酶作用來糾正任何摻入錯誤的堿基來糾正它們。還必須參與各種其他形式的潛在突變的修復(fù)，例如雙鏈斷裂修復(fù)，堿基切除修復(fù)和核苷酸切除修復(fù)。
      

      他們是如何做到的呢?當前研究中的研究人員使用了在冷凍電子顯微鏡中開發(fā)的新技術(shù)，該技術(shù)可以對迅速凍結(jié)的溶解分子進行圖像拍攝。這樣可以避免使用染料和固定劑，從而可以以其原始狀態(tài)看到標本。這項技術(shù)因其提供的高分辨率圖像，細胞內(nèi)精細結(jié)構(gòu)，病毒和蛋白質(zhì)復(fù)合物而在生物學(xué)結(jié)構(gòu)研究中掀起了一股熱潮。使用這種技術(shù)，研究人員幾乎逐個原子地研究了酶，以及各種成分的移動方式，以促進以準確的連續(xù)性和位置復(fù)制組成雙螺旋的數(shù)十億堿基對的過程。
      

      Pol三角洲的突變
      

      研究小組還展示了這種酶從親代傳給后代的幾種突變的位置和作用，以及并非在生殖細胞中而是在各種組織細胞中發(fā)生的體細胞突變，通常是偶然的。突變的存在使酶變得高度突變。該酶可能以這種形式引起癌癥以及下頜發(fā)育不全，耳聾和脂肪營養(yǎng)不良綜合征。
      

      研究人員希望繼續(xù)研究這種酶，并尋找抑制劑化合物，以幫助治療由該酶突變形式引起的癌癥。例如，與p12單元結(jié)合的分子可阻止酶與催化亞基結(jié)合，或通過與p125與p68相互作用的域結(jié)合而阻止復(fù)制的抑制劑。抑制這種酶的能力還可能對顯示多種DNA修復(fù)缺陷的多種癌癥造成致命性損害。
      
			

			
        
      
			
      
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