阿拉巴馬大學(xué)科學(xué)家表示癌癥藥物或能有效治療人類(lèi)乳頭瘤病毒的感染

一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報(bào)告中，來(lái)自阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的科學(xué)家們通過(guò)進(jìn)行臨床前試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，癌癥藥物伏立諾他、貝利司他和帕比司他或許能被重新定向用來(lái)治療人類(lèi)乳頭瘤病毒(HPV)引發(fā)的感染。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，2012年，HPV感染引發(fā)了全球約26.6萬(wàn)人因?qū)m頸癌而死亡，相比欠發(fā)達(dá)地區(qū)而言，在發(fā)達(dá)國(guó)家中使用子宮頸抹片檢查和HPV-DNA檢測(cè)來(lái)進(jìn)行篩查能降低感染者的死亡率，據(jù)估計(jì)，目前美國(guó)每年有1.22萬(wàn)名女性會(huì)被診斷為宮頸癌。

如今研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了抵御HPV感染的疫苗，包括已經(jīng)獲批的疫苗加德西9(Gardasil 9)，其能幫助機(jī)體有效抵御9種HPV亞型，這些病毒亞型會(huì)引發(fā)宮頸癌、陰道癌以及生殖器疣等疾病，但這種疫苗需要在個(gè)體進(jìn)入性活躍時(shí)期之前注射，因?yàn)槠鋵?duì)現(xiàn)有的HPV感染并沒(méi)有治療效果。研究者N. Sanjib Banerjee教授說(shuō)道，目前我們迫切需要開(kāi)發(fā)出安全、有效且廉價(jià)的治療性制劑;非生殖器部位的上皮位點(diǎn)以及口腔和咽喉的上皮組織是HPV感染的位點(diǎn)，該病毒并不能在常規(guī)的細(xì)胞培養(yǎng)中繁殖，這就大大限制了科學(xué)家們對(duì)HPV病理學(xué)效應(yīng)的研究。

這項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)對(duì)HPV-宿主之間的相互作用進(jìn)行了多年研究發(fā)現(xiàn)，HPV的程序化產(chǎn)生依賴于上皮組織分化稱為全厚的鱗狀上皮組織，此外，HPV還會(huì)再度激活分化細(xì)胞中宿主DNA的復(fù)制，以便復(fù)制的蛋白和其底物能用于支持病毒DNA的擴(kuò)增。研究人員通過(guò)在空氣介質(zhì)界面對(duì)原代人角質(zhì)形成細(xì)胞培養(yǎng)2-3周，從而完全再生出了完全分化的人鱗狀上皮細(xì)胞，研究人員將這一轉(zhuǎn)變過(guò)程稱之為筏式生長(zhǎng)模型(raft culture)。2009年，研究人員開(kāi)發(fā)出了HPV18感染的人原代角質(zhì)形成細(xì)胞模型，其就能促進(jìn)HPV18的擴(kuò)增以及感染性病毒的產(chǎn)生，這種模型能作為一種理想的模型幫助研究人員開(kāi)展?jié)撛诳笻PV制劑的臨床前調(diào)查。

研究人員假設(shè)，組蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制劑能抑制HPV DNA的擴(kuò)增，因?yàn)槠鋼碛幸环N能干擾染色體DNA復(fù)制的機(jī)制，染色體的復(fù)制需要組蛋白的去乙?；揎棧M蛋白就像線軸一樣促進(jìn)DNA纏繞，并幫助染色體和病毒基因組裝配和壓縮，藥物伏立諾他能抑制多種組蛋白去乙?；?，因此其不僅能夠阻止染色體的復(fù)制，還能阻止病毒DNA的復(fù)制。

利用HPV18筏式模型進(jìn)行研究，研究者發(fā)現(xiàn)，伏立諾他能有效抑制HPV18 DNA的擴(kuò)增和病毒的產(chǎn)生;更重要的是，該藥物還能在一小部分分化的細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，當(dāng)染色體DNA的復(fù)制被打斷后，細(xì)胞死亡常常歸因于DNA的破碎，此外，研究人員還能在貝利司他和帕比司兩種HDAC抑制劑中觀察到相類(lèi)似的結(jié)果;相比而言，在沒(méi)有抑制劑存在的情況下，未受感染的筏式模型中的分化細(xì)胞幾乎不會(huì)受到影響。

文章中，研究人員還檢測(cè)了藥物伏立諾他復(fù)核影響病毒癌基因蛋白的水平和功能，同時(shí)他們還描述了誘發(fā)HPV18感染模型發(fā)生程序性細(xì)胞死亡的分子機(jī)制;研究者Banerjee說(shuō)道，HDAC抑制劑是一種能有效治療良性HPV感染的潛在化合物，其能有效阻斷病毒的擴(kuò)散和傳播。后期我們還需要進(jìn)行更為深入的研究來(lái)證實(shí)這些藥物是否還能有效應(yīng)用于治療HPV相關(guān)的機(jī)體發(fā)育不良和癌癥等多種疾病中。

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