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      甲基化增加了信號蛋白Notch的活性和不穩(wěn)定性
      
			
      
				2019-07-09 14:03:48
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      通過蛋白質(zhì)Notch傳遞的細胞信號對動物的一系列發(fā)育過程至關(guān)重要。但是，如果監(jiān)管不力，這些信號可能會導(dǎo)致癌癥等疾病。 昨天(3月24日)在 Science Signaling上發(fā)表的一份報告顯示，調(diào)節(jié)Notch的部分機制是添加甲基，從而促進蛋白質(zhì)的活性，并加速其消亡。
      

      甲基化增加了信號蛋白Notch的活性和不穩(wěn)定性
      

      “雖然之前在Notch細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中發(fā)現(xiàn)了其他翻譯后修飾，但這是一種新型修飾，其生物學(xué)效應(yīng)很有趣，” 瑞典卡羅林斯卡研究所的遺傳學(xué)家Urban Lendahl沒有參與這項工作。 ，在給科學(xué)家的電子郵件中寫道。
      

      “[修飾]都會導(dǎo)致Notch降解，但對活化也非常重要。它有一個神秘的角色，“ 辛辛那提大學(xué)的同意遺傳學(xué)家瑞德科瓦爾也沒有參加這項研究。
      

      Notch蛋白是整個動物界保守的跨膜受體家族，對正常胚胎和出生后發(fā)育至關(guān)重要。Notch對于成人正在進行的分化過程也是必不可少的，例如連續(xù)形成新細胞。但是，過多的Notch信號傳導(dǎo)可能是有害的，導(dǎo)致人類的各種癌癥，包括T細胞和B細胞白血病，以及導(dǎo)致一些自身免疫性疾病，馬薩諸塞大學(xué)阿默斯特分校的免疫學(xué)家芭芭拉·奧斯本解釋說，他沒有參加研究。“所以我們很多人都關(guān)注的重點是如何修改Notch反應(yīng)，這樣你就不會搞砸正常的發(fā)育相關(guān)效應(yīng)，但是你可以調(diào)節(jié)致病方面。”
      

      當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)的細胞外結(jié)構(gòu)域與其在相鄰細胞上表達的配體結(jié)合時，觸發(fā)Notch信號傳導(dǎo)。響應(yīng)于這種相互作用，Notch的細胞內(nèi)部分分離并移動到細胞核以激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。德國烏爾姆大學(xué)的Franz Oswald和他的同事們決定調(diào)查這種蛋白質(zhì)的業(yè)務(wù)結(jié)果如何受到監(jiān)管。
      

      使用生物化學(xué)技術(shù)，包括質(zhì)譜，該團隊確定了甲基轉(zhuǎn)移酶，稱為共激活因子相關(guān)的精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1(CARM1)作為Notch細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的直接相互作用伙伴。顧名思義，CARM1在氨基酸精氨酸中加入甲基; 研究小組證實，Notch細胞內(nèi)蛋白中的5個精氨酸確實被CARM1甲基化。
      

      “我們想知道這種甲基化有什么影響，”Oswald說，“因此我們對所有五種精氨酸進行了突變。”Notch的非甲基化版本結(jié)果比野生型蛋白質(zhì)“更加穩(wěn)定”， Oswald解釋說，這通常會很快降解。盡管突變蛋白質(zhì)對降解具有相當(dāng)大的抗性，但其活性卻降低了。
      

      基于Notch降解和基因激活率的現(xiàn)有信息的數(shù)學(xué)模型，以及來自O(shè)swald自己的實驗的數(shù)據(jù)表明，甲基化使得野生型蛋白質(zhì)“具有非常強的和短的響應(yīng)。。。就像一個轉(zhuǎn)錄閃光，“奧斯瓦爾德說。而對于不可甲基化的突變蛋白，“你的活性較低，但它會延長。”這些結(jié)果可以幫助解釋這些甲基化殘基的突變，這些殘基已知存在于某些人類癌癥患者中，會影響蛋白質(zhì)的動態(tài)變化。 ，奧斯瓦爾德說。
      

      “Notch信號傳導(dǎo)非常依賴于背景和組織，”Kovall說。例如，“大部分時間Notch是致癌基因，但在許多情況下，它實際上是腫瘤抑制因子。。。它非常復(fù)雜。“
      

      然而，揭開這些復(fù)雜性至關(guān)重要，因為“它增加了我們的工具包，我們可以考慮如何在致病環(huán)境中調(diào)節(jié)Notch信號，”Osborne說。
      
			

			
        
      
			
      
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