利用基因組編輯系統(tǒng)CRISPR，麻省理工學(xué)院和中國的研究人員設(shè)計了獼猴來表達(dá)與自閉癥和人類其他神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)的基因突變。這些猴子表現(xiàn)出一些行為特征和大腦連接模式，類似于具有這些條件的人類。

自閉癥和其他神經(jīng)發(fā)育障礙的小鼠研究已經(jīng)產(chǎn)生了已經(jīng)在臨床試驗中進(jìn)行過測試的候選藥物，但它們都沒有成功。由于迄今為止的良好記錄，許多制藥公司已放棄測試此類藥物。

然而，這種新型模型可以幫助科學(xué)家們?yōu)槟承┥窠?jīng)發(fā)育障礙開發(fā)更好的治療方案，他是麻省理工學(xué)院麥戈文腦研究所的成員James W.和Patricia Poitras神經(jīng)科學(xué)教授。這項研究的資深作者。

“我們的目標(biāo)是創(chuàng)建一個模型，幫助我們更好地了解自閉癥的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，并最終發(fā)現(xiàn)更易于人類轉(zhuǎn)化的治療方案，”馮先生說，他也是布魯塞爾研究所的研究所成員。麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)以及布羅德斯坦利精神病研究中心的資深科學(xué)家。

“我們迫切需要新的治療方案來治療自閉癥譜系障礙，迄今為止小鼠的治療方法令人失望。雖然小鼠研究仍然非常重要，但我們相信靈長類遺傳模型將幫助我們開發(fā)更好的藥物，甚至可能用于基因治療。一些嚴(yán)重形式的自閉癥，“麻省理工學(xué)院麥戈文腦研究所所長羅伯特·德西蒙說，多麗絲和唐伯基神經(jīng)科學(xué)教授，以及該論文的作者。

深圳市先進(jìn)技術(shù)研究院的Huihui Zhou，中山大學(xué)的Andy Peng Xiang和華南農(nóng)業(yè)大學(xué)的Shihua Yang也是這項研究的高級作者，該研究出現(xiàn)在6月12日的Nature版網(wǎng)絡(luò)版上。該論文的主要作者是前麻省理工學(xué)院博士后楊周，麻省理工學(xué)院研究科學(xué)家Jitendra Sharma，博士研究所組長Rogier Landman和中山大學(xué)的瓊克。該研究團(tuán)隊還包括腦部和認(rèn)知科學(xué)系的Paul和Lilah E. Newton教授，以及麻省理工學(xué)院Picower學(xué)習(xí)和記憶研究所的成員Mr。

基因變種

科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種與自閉癥譜系障礙相關(guān)的遺傳變異，其中許多變異只能帶來很小的風(fēng)險。在這項研究中，研究人員專注于一個具有強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)的基因，稱為Shank3。除了與自閉癥有關(guān)外，Shank3的突變或缺失還可引起相關(guān)的罕見疾病，稱為Phelan-McDermid綜合征，其最常見的特征包括智力殘疾，言語和睡眠受損以及重復(fù)行為。這些人中的大多數(shù)也被診斷患有自閉癥譜系障礙，因為許多癥狀重疊。

Shank3編碼的蛋白質(zhì)存在于突觸中 - 腦細(xì)胞之間的連接點，允許它們相互通信。它在稱為紋狀體的大腦的一部分中特別活躍，其涉及運(yùn)動計劃，動機(jī)和習(xí)慣行為。Feng和他的同事之前曾研究過Shank3突變的小鼠，發(fā)現(xiàn)它們顯示出一些與自閉癥有關(guān)的特征，包括避免社交互動和強(qiáng)迫性重復(fù)行為。

馮說，盡管小鼠研究可以提供有關(guān)疾病分子基礎(chǔ)的大量信息，但使用它們來研究神經(jīng)發(fā)育障礙也存在缺陷。特別是，小鼠缺乏高度發(fā)達(dá)的前額葉皮層，這是許多獨特的靈長類動物特征的所在，例如做出決定，保持集中注意力，以及解釋經(jīng)常受腦部疾病影響的社交線索。

CRISPR基因組編輯技術(shù)的最新發(fā)展提供了一種將基因變體設(shè)計成獼猴的方法，這在以前很難做到。CRISPR由稱為Cas9的DNA切割酶和將酶引導(dǎo)至基因組特定區(qū)域的短RNA序列組成。它可用于破壞基因或在特定位置引入新的基因序列。

位于中國的研究小組的成員，靈長類繁殖技術(shù)比美國更先進(jìn)，將CRISPR成分注入受精獼猴卵，產(chǎn)生帶有Shank3突變的胚胎。

麻省理工學(xué)院的大部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)具有Shank3突變的獼猴表現(xiàn)出與具有突變基因的人類相似的行為模式。他們往往在夜間經(jīng)常醒來，他們表現(xiàn)出重復(fù)的行為。與其他獼猴相比，他們的社交互動也更少。

磁共振成像(MRI)掃描也揭示了與自閉癥譜系障礙相似的人類模式。神經(jīng)元顯示紋狀體和丘腦的功能連接性降低，丘腦傳遞感覺和運(yùn)動信號，并且還參與睡眠調(diào)節(jié)。與此同時，其他地區(qū)的連通性也得到了加強(qiáng)，包括感覺皮層。

藥物開發(fā)

在接下來的一年里，研究人員希望開始測試可能影響自閉癥相關(guān)癥狀的治療方法。他們還希望識別生物標(biāo)志物，例如MRI掃描中看到的獨特的功能性大腦連接模式，這將有助于他們評估藥物治療是否有效。

類似的方法也可用于研究由充分表征的遺傳突變引起的其他類型的神經(jīng)障礙，例如Rett綜合征和脆性X綜合征。脆性X是世界上最常見的遺傳性智力殘疾形式，影響約4,000名男性中的1名和8,000名女性中的1名。Rett綜合癥是一種更為罕見且?guī)缀跬耆绊懪⒌募膊?，會?yán)重?fù)p害語言和運(yùn)動技能，還會引起癲癇發(fā)作和呼吸困難。

“鑒于鼠標(biāo)模型的局限性，患者確實需要這種進(jìn)步才能帶來希望，”馮說。“我們不知道這是否能成功開發(fā)治療方法，但我們將在未來幾年內(nèi)看到這有助于我們將實驗室的一些研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為診所。”

該研究部分由深圳海外創(chuàng)新團(tuán)隊項目，廣東創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)研究團(tuán)隊項目，中國國家重點研發(fā)項目，中國科學(xué)院對外合作項目，Patrick J. McGovern基金會資助。 ，國家自然科學(xué)基金委員會，深圳市科學(xué)技術(shù)委員會，麻省理工學(xué)院麥戈文研究所詹姆斯和帕特里夏普瓦特拉斯精神疾病研究中心，麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)斯坦利精神病研究中心，以及麻省理工學(xué)院麥戈文研究所的Hock E. Tan和K. Lisa Yang自閉癥研究中心。在中國開展靈長類動物工作的研究機(jī)構(gòu)獲得AAALAC International認(rèn)證，