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      模擬顯示轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如何在細(xì)胞中發(fā)揮作用
      
			
      
				2019-06-28 09:52:11
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			  來(lái)源：
			
      
		
      
				
		
      
			
      在每種植物或動(dòng)物體內(nèi)，稱為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的蛋白質(zhì)充當(dāng)細(xì)胞門衛(wèi)，根據(jù)需要讓營(yíng)養(yǎng)物和其他分子進(jìn)入或離開(kāi)。雖然轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)于正常細(xì)胞功能至關(guān)重要 - 并且是許多藥物的關(guān)鍵目標(biāo) - 但科學(xué)家們從未真正了解它們?nèi)绾伍_(kāi)啟和關(guān)閉。
      

      模擬顯示轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如何在細(xì)胞中發(fā)揮作用
      

      現(xiàn)在，斯坦福大學(xué)的研究人員已經(jīng)創(chuàng)建了一種真實(shí)的模擬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，將糖分子轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上。Cell中描述的模擬可以改善藥物的開(kāi)發(fā)，其中許多藥物通過(guò)操縱轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白起作用。例如，這些蛋白質(zhì)將多巴胺，5-羥色胺和其他神經(jīng)遞質(zhì)傳遞進(jìn)出細(xì)胞，使其成為治療精神疾病如抑郁癥的關(guān)鍵點(diǎn)。此外，大多數(shù)藥物必須避免運(yùn)輸者從細(xì)胞中排出才能有效。
      

      “現(xiàn)在我們對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的運(yùn)作方式有了更好的了解，我們可以打破這個(gè)過(guò)程，看看實(shí)際上有什么重要的，”分子和細(xì)胞生理學(xué)助理教授梁峰說(shuō)，他與同事Ron Dror共同撰寫了這篇論文。計(jì)算機(jī)科學(xué)教授。
      

      轉(zhuǎn)運(yùn)基礎(chǔ)知識(shí)
      

      轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白緊貼細(xì)胞膜。它們有兩個(gè)門：一個(gè)通向電池外部，另一個(gè)通向內(nèi)部。在20世紀(jì)60年代后期，科學(xué)家們推測(cè)，運(yùn)輸車一次只能打開(kāi)一個(gè)閘門，就像航天器中的氣閘系統(tǒng)一樣。但由于蛋白質(zhì)太小而無(wú)法通過(guò)顯微鏡觀察，因此無(wú)法驗(yàn)證這一想法。
      

      相反，科學(xué)家們使用了一種叫做晶體學(xué)的技術(shù)來(lái)破譯蛋白質(zhì)的形狀。將這些靜態(tài)圖像與生物實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，可以推斷出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表現(xiàn)。
      

      但馮想要走得更遠(yuǎn)。“我們想弄清楚這些分子如何改變形狀以實(shí)現(xiàn)其功能，”他說(shuō)。
      

      動(dòng)態(tài)模擬
      

      通過(guò)研究生Nathan Fastman和Naomi Latorraca之間的對(duì)話，更加動(dòng)態(tài)地看待運(yùn)輸者的行動(dòng)。Fastman是Feng實(shí)驗(yàn)室的研究生，他非常熟悉一種特殊的糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。Latorraca是Dror實(shí)驗(yàn)室的研究生，專門研究原子水平的分子動(dòng)力學(xué)模型。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的進(jìn)步，這些類型的模擬變得更加強(qiáng)大。
      

      “此外，基礎(chǔ)物理模型已變得更加準(zhǔn)確，我們現(xiàn)在使用更好的算法，”Dror說(shuō)。
      

      Fastman在運(yùn)輸過(guò)程的不同階段發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的晶體學(xué)圖像，為模擬提供了起點(diǎn)。從一個(gè)結(jié)構(gòu)開(kāi)始，Latorraca和Dror在原子之間的物理力中編程，然后退后一步，讓模擬的原子自發(fā)地移動(dòng)。
      

      從那個(gè)起點(diǎn)開(kāi)始，模擬發(fā)現(xiàn)了與其他兩種晶體學(xué)狀態(tài)相匹配的結(jié)構(gòu)。模擬還支持關(guān)于運(yùn)輸車如何工作的氣閘理論。它表明，原子之間的力使得蛋白質(zhì)最穩(wěn)定，兩個(gè)門中的一個(gè)或另一個(gè)打開(kāi)，或者兩個(gè)都關(guān)閉，但兩個(gè)都不打開(kāi)。
      

      “這篇論文的美妙之處在于模擬和實(shí)驗(yàn)證據(jù)的匹配非常好，所以我們知道模擬很可能是真實(shí)的，”馮說(shuō)。
      

      Dror說(shuō)，揭示運(yùn)輸者的內(nèi)部運(yùn)作將有利于醫(yī)學(xué)研究。
      

      “例如，人們可以通過(guò)制造與運(yùn)輸者結(jié)合并調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的藥物來(lái)治療糖尿病等疾病，”他說(shuō)，“并且防止藥物被運(yùn)輸者從細(xì)胞中拋出，這將有助于避免抗生素耐藥性等問(wèn)題。”
      
			

			
        
      
			
      
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