國(guó)際科學(xué)家團(tuán)隊(duì)采用多學(xué)科方法，以前所未有的細(xì)節(jié)揭示了生物活性DNA的三維結(jié)構(gòu)。

該團(tuán)隊(duì)由德克薩斯州休斯頓的貝勒醫(yī)學(xué)院(BCM)的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)，使用稱為電子冷凍斷層掃描的尖端技術(shù)對(duì)各種DNA形狀(包括圖8)進(jìn)行成像，然后使用超級(jí)計(jì)算機(jī)模擬對(duì)其進(jìn)行檢查。

“當(dāng)Watson和Crick描述DNA雙螺旋時(shí)，他們正在觀察真實(shí)基因組中的一小部分，只有一個(gè)雙螺旋轉(zhuǎn)角，”英國(guó)利茲大學(xué)的Sarah Harris博士說(shuō)。一項(xiàng)研究中出現(xiàn)的雜志自然通訊周一。

“這是大約12個(gè)DNA堿基對(duì)，它們構(gòu)成了螺旋梯梯級(jí)的DNA構(gòu)建塊。”

“我們的研究以更大的規(guī)模觀察DNA - 數(shù)百個(gè)堿基對(duì) - 甚至這種相對(duì)適度的大小增加也揭示了DNA分子行為的全新豐富性，”她補(bǔ)充道。

哈里斯博士及其同事檢查了微小的DNA小環(huán)，現(xiàn)在被稱為“MiniVectors”，只含有336個(gè)堿基對(duì)。

“先前的研究是關(guān)于線性DNA的短片段，但是人體DNA在你體內(nèi)不斷移動(dòng) - 它會(huì)卷曲和解開(kāi)，”首席作者，BCM的Lynn Zechiedrich教授說(shuō)。

“你不能將線性DNA卷起來(lái)進(jìn)行研究，所以我們必須制作圓圈，這樣才能捕捉不同程度的纏繞。”

人體中的每個(gè)細(xì)胞都含有大約一米的DNA - 比科學(xué)家制造的小圓圈長(zhǎng)約1000萬(wàn)倍。

他們使用非常強(qiáng)大的顯微鏡，一次纏繞或解開(kāi)一圈DNA雙螺旋，包括它們的圓圈，并詢問(wèn)繞組如何改變圓圈的樣子。

科學(xué)家設(shè)計(jì)了一項(xiàng)測(cè)試，以確保他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室制作的微小扭曲的DNA圈具有生物活性。他們使用純化的人類拓?fù)洚悩?gòu)酶IIα，這是一種操縱DNA和抗癌藥物重要靶點(diǎn)的必需酶。

這種酶減輕了所有超螺旋小環(huán)的纏繞應(yīng)力，即使是最卷繞的小環(huán)，這是它在人體中的正常工作。

這個(gè)結(jié)果意味著圓圈看起來(lái)和行為就像拓?fù)洚悩?gòu)酶在人體細(xì)胞中遇到的更長(zhǎng)的DNA。

“這些酶對(duì)線性DNA沒(méi)有任何作用，因?yàn)樗粫?huì)被卷起來(lái)，”該研究的共同作者，同時(shí)也是BCM的Daniel Catanese博士說(shuō)。

科學(xué)家使用電子冷凍斷層掃描技術(shù)提供了個(gè)體DNA分子的第一個(gè)3D結(jié)構(gòu)。他們看到卷繞造成了許多不同的形狀。

“一些圓圈有急劇的彎曲，有些是8字形，有些看起來(lái)像球拍或縫針，”主要作者，同樣是BCM的Rossitza Irobalieva博士說(shuō)。

“有些看起來(lái)像棒，因?yàn)樗鼈兪侨绱司砬?rdquo;

然后將靜態(tài)圖像與超級(jí)計(jì)算機(jī)模擬中生成的形狀進(jìn)行比較并匹配。這些模擬圖像提供了更高分辨率的DNA視圖，并顯示其動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)如何使其形狀不斷變化，形成無(wú)數(shù)的結(jié)構(gòu)。

小DNA圈的電子冷凍斷層掃描也揭示了另一個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)。

DNA中的堿基對(duì)就像遺傳字母，其中DNA雙螺旋一側(cè)的字母僅與另一側(cè)的特定字母配對(duì)。

雖然研究小組希望看到堿基對(duì)的開(kāi)放 - 也就是基因字母表中成對(duì)字母的分離 - 當(dāng)DNA處于傷口下時(shí)，他們驚訝地看到這個(gè)開(kāi)口過(guò)度纏繞的DNA。

這是因?yàn)檫^(guò)度纏繞應(yīng)該使DNA雙螺旋更強(qiáng)。

科學(xué)家們表示，“這種堿基對(duì)的破壞可能導(dǎo)致靈活的鉸鏈，使DNA能夠急劇彎曲，這可能有助于解釋一米DNA如何被卡入單個(gè)人體細(xì)胞中”。

“下一步是開(kāi)始添加細(xì)胞或抗癌藥物的其他成分，以了解DNA的形狀如何變化，”共同作者，BMC的喬納森?？瞬┦空f(shuō)。

“我們確信超級(jí)計(jì)算機(jī)將在藥物設(shè)計(jì)中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。我們正試圖用數(shù)百萬(wàn)件做一個(gè)拼圖，他們都在不斷改變形狀，“哈里斯博士總結(jié)道。