瘧疾是通過女性的叮咬人類之間傳播的寄生蟲疾病按蚊蚊子。在大型熱帶地區(qū)，惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)流行每年殺死超過500,000人，其中約80%是5歲以下的兒童。盡管治療策略已經(jīng)實(shí)施了很長(zhǎng)時(shí)間，但迄今為止它們?nèi)员３诌m度有效。通過鑒定寄生蟲存活和傳播所必需的兩種蛋白酶以及能夠抑制它們的分子，日內(nèi)瓦大學(xué)(UNIGE)，瑞士和伯爾尼(UNIBE)的研究人員為抗擊瘧疾帶來了新的希望。他們的發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致藥物的發(fā)展不僅阻礙了人類的寄生蟲發(fā)育，而且阻礙了人類對(duì)蚊子的傳播，反之亦然。這些開創(chuàng)性的結(jié)果可以在Science中閱讀。

瘧疾通常會(huì)引起一波又一波的發(fā)燒，并可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，并導(dǎo)致死亡，主要是因?yàn)槠涿庖呦到y(tǒng)尚未武裝以有效對(duì)抗寄生蟲的幼兒?？捎玫乃幬镂茨芸刂萍膊∮袃蓚€(gè)主要原因：抗藥性的出現(xiàn)，以及它們的作用僅限于寄生蟲形式在人類受害者的血液中增殖而不阻止疾病傳播的事實(shí)。實(shí)際上，生活在流行地區(qū)的個(gè)人會(huì)產(chǎn)生天然免疫力;當(dāng)感染寄生蟲時(shí)，它們只會(huì)出現(xiàn)輕微的癥狀。然而，當(dāng)被蚊子再次咬傷時(shí)，即使對(duì)抗瘧疾，它們也可以傳播寄生蟲，讓疾病進(jìn)一步蔓延。因此，為了根除瘧疾，有必要開發(fā)分子，不僅針對(duì)寄生蟲的血液形式，而且還有導(dǎo)致蚊子傳播的形式，以及肝臟形式，因?yàn)榧纳x在穿透血細(xì)胞之前通過肝臟。

誘捕寄生蟲

在UNIGE醫(yī)學(xué)院的微生物學(xué)家Dominique Soldati-Favre教授的帶領(lǐng)下，一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了新的干預(yù)目標(biāo)。“瘧原蟲是一種專性的細(xì)胞內(nèi)寄生蟲，這意味著其存活和傳播至關(guān)重要地取決于寄生蟲進(jìn)入和離開宿主細(xì)胞的能力。通過仔細(xì)研究天冬氨酸蛋白酶，我們發(fā)現(xiàn)其中兩種酶對(duì)寄生蟲至關(guān)重要。來自受感染宿主細(xì)胞的入侵和出口，“她解釋道。

蛋白酶充當(dāng)分子剪刀并切割蛋白質(zhì)作為控制其活化的方式。日內(nèi)瓦科學(xué)家鑒定的兩種蛋白酶中的一種對(duì)于感染細(xì)胞和出口的質(zhì)膜穿孔所涉及的因子的成熟是必不可少的。第二種作用是侵入宿主細(xì)胞所必需的粘附素。因此，這兩種蛋白酶是瘧原蟲存活和傳播的關(guān)鍵因素。

“瘧原蟲具有非常復(fù)雜的生命周期，并且遇到不同的宿主細(xì)胞，無論是在血液，肝臟還是在蚊子腸道中。引人注目的是，它在每個(gè)步驟中使用相同的兩種天冬氨酸蛋白酶”，Volker Heussler教授說。伯爾尼大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)研究所和該研究的共同作者。“通過同時(shí)擊中幾個(gè)地方，我們確實(shí)希望能夠?qū)谷祟惣膊?，同時(shí)也能阻止向蚊子的傳播，這是有效控制疾病的唯一途徑。”

一種強(qiáng)大的抑制劑，不易在寄生蟲中產(chǎn)生抗藥性

幾年前，對(duì)降解血紅蛋白的其他天冬氨酰蛋白酶的抑制劑進(jìn)行了幾項(xiàng)研究，但由于該途徑的治療潛力有限，這些抑制劑被放棄了。今天，這些分子被證明是非常有趣的：“我們根據(jù)我們的發(fā)現(xiàn)重新檢查了這些抑制劑，”UNIGE醫(yī)學(xué)院教授Mathieu Brochet報(bào)告說，“其中一個(gè)被證明在阻斷方面特別有效我們確定的兩種蛋白酶“。此外，Dominique Soldati-Favre透露：“我們無法選擇對(duì)抑制劑具有抗性的寄生蟲，這意味著我們可以規(guī)避抗擊瘧疾的最大挑戰(zhàn)之一。事實(shí)上，由于這種抑制劑阻斷了兩種酶而不是一種，

因此，這些發(fā)現(xiàn)揭示了瘧原蟲的阿基里斯之踵。在Cari??gest基金會(huì)，瑞士國家科學(xué)基金會(huì)和生物制藥公司Actelion的支持下，他們可以標(biāo)志著抗擊瘧疾的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，前提是這些結(jié)果轉(zhuǎn)化為適應(yīng)受瘧疾影響最嚴(yán)重的國家的治療策略。

這些結(jié)果也與寄生蟲控制的大局相關(guān)：瘧原蟲屬于Apicomplexa的門，Apicomplexa是一組寄生蟲，能夠感染廣泛的宿主，包括人類和動(dòng)物的病原體。在其他致病性Apicomplexa中，相同的機(jī)制是保守的，正如日本團(tuán)隊(duì)最近在eLife報(bào)道的導(dǎo)致弓形蟲病弓形蟲的寄生蟲獲得的類似結(jié)果所示。