來(lái)自加州大學(xué)洛杉磯分校和華盛頓大學(xué)圣路易斯分校的研究人員發(fā)現(xiàn)了以前未知的機(jī)制，即瘧原蟲(chóng)引起瘧疾的蛋白質(zhì)如何被輸出到人類(lèi)紅細(xì)胞中，這一過(guò)程對(duì)寄生蟲(chóng)在人類(lèi)中存活至關(guān)重要。這一發(fā)現(xiàn)可為瘧疾的新療法鋪平道路。

在今天發(fā)表在“自然”雜志上的研究中，研究人員揭示了出口蛋白質(zhì)的瘧原蟲(chóng)易位子的原子結(jié)構(gòu)，或PTEX，即將這些瘧疾蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到紅細(xì)胞中的蛋白質(zhì)復(fù)合物。該研究還提供了蛋白質(zhì)在PTEX中移動(dòng)的第一個(gè)直接證據(jù)。

“多年來(lái)，科學(xué)家們假設(shè)PTEX負(fù)責(zé)運(yùn)輸這些瘧疾蛋白，”Z. Hong Zhou說(shuō)，微生物學(xué)，免疫學(xué)和分子遺傳學(xué)教授，加州大學(xué)洛杉磯分校加州納米系統(tǒng)研究所納米機(jī)械電子成像中心主任，誰(shuí)領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。“直到現(xiàn)在，我們才知道它是如何運(yùn)作的。”

瘧疾是一種傳染病，通過(guò)受感染的蚊子叮咬傳染給人們。它每年影響超過(guò)2億人，每年導(dǎo)致近50萬(wàn)人死亡。

當(dāng)人被咬傷時(shí)，瘧原蟲(chóng)寄生蟲(chóng)會(huì)侵入人體紅細(xì)胞并帶走一部分紅細(xì)胞膜，在自身周?chē)纬梢粋€(gè)保護(hù)性隔室或液泡。

“正常的紅細(xì)胞過(guò)于簡(jiǎn)單，無(wú)法提供足夠的營(yíng)養(yǎng)來(lái)支持積極生長(zhǎng)的寄生蟲(chóng)，”加州大學(xué)洛杉磯分校的研究生兼該研究的第一作者何志敏說(shuō)。“每個(gè)寄生蟲(chóng)基本上都生活在一個(gè)空倉(cāng)庫(kù)中，必須產(chǎn)生數(shù)百種瘧疾'效應(yīng)'蛋白，才能將紅細(xì)胞重塑成一個(gè)家。”

PTEX充當(dāng)守門(mén)人;沒(méi)有它，效應(yīng)蛋白就會(huì)被困在液泡中。何和她的同事想要準(zhǔn)確了解PTEX如何將蛋白質(zhì)輸送到紅細(xì)胞中。

為了找到答案，華盛頓大學(xué)的研究人員首先在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)了人體血液中的瘧疾寄生蟲(chóng)。在加州大學(xué)洛杉磯分校，Ho從寄生蟲(chóng)中提取PTEX，并在零攝氏度以下190度迅速凍結(jié)它們。從那里，她使用稱(chēng)為低溫電子顯微鏡或cryoEM的方法拍攝PTEX粒子的圖像。在這項(xiàng)技術(shù)中，科學(xué)家使用電子顯微鏡擊中受試者 - 在這種情況下，PTEX粒子 - 用電子束，并用專(zhuān)門(mén)的相機(jī)捕獲產(chǎn)生的二維圖像。

Ho然后使用計(jì)算機(jī)算法將2-D圖像組合成高分辨率3-D模型，為團(tuán)隊(duì)提供了原子級(jí)PTEX整體形狀的首次視圖。他們發(fā)現(xiàn)PTEX由三種蛋白質(zhì)組成，就像分子機(jī)器一樣。

“第一個(gè)PTEX蛋白是驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的引擎;它展開(kāi)寄生蟲(chóng)蛋白并將它們穿過(guò)剩余的兩個(gè)PTEX蛋白，”加州大學(xué)洛杉磯分校David Geffen醫(yī)學(xué)院的研究科學(xué)家Pascal Egea說(shuō)，他是該研究的共同領(lǐng)導(dǎo)者。 。“中間的蛋白質(zhì)就像是一個(gè)將發(fā)動(dòng)機(jī)連接到最后一種蛋白質(zhì)的適配器，它的形狀像一個(gè)漏斗，可以通過(guò)紅細(xì)胞。”

仔細(xì)觀(guān)察三維模型，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)更令人興奮的發(fā)現(xiàn)。

“當(dāng)我們收獲寄生蟲(chóng)時(shí)，他們正處于生命周期的正確位置，他們正在積極地將效應(yīng)蛋白運(yùn)輸?shù)郊t細(xì)胞中，”何說(shuō)。“我們很高興能夠發(fā)現(xiàn)未被折疊的蛋白質(zhì)被困在PTEX中。這為我們提供了直接的證據(jù)，證明PTEX直接負(fù)責(zé)輸出效應(yīng)蛋白。”

隨著持續(xù)抗擊抗藥性瘧疾寄生蟲(chóng)的興起，科學(xué)家們希望他們的研究結(jié)果可以幫助推動(dòng)針對(duì)PTEX的急需新藥的開(kāi)發(fā)，并防止其正常運(yùn)作。

對(duì)周來(lái)說(shuō)，尋找新的瘧疾治療方法是一項(xiàng)非常個(gè)人化的使命。

“我小時(shí)候，我的媽媽幾乎死于瘧疾，”他說(shuō)。“我們的研究可以為瘧疾帶來(lái)新的救命療法，這是非常令人欣慰的。”