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      新特征的蛋白質(zhì)相互作用可能有助于尋找新的抗癌藥物
      
			
      
				2019-01-11 11:50:33
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      一些抗癌劑意圖擾亂p97蛋白復(fù)合物的功能，這對于癌細(xì)胞的存活是必需的。Helmholtz協(xié)會(MDC)MaxDelbrück分子醫(yī)學(xué)中心的一個研究小組現(xiàn)在已經(jīng)找到了將p97復(fù)合物分解為其亞基的方法，并在Nature Communications上發(fā)表了他們的結(jié)果。
      

      新特征的蛋白質(zhì)相互作用可能有助于尋找新的抗癌藥物
      

      許多蛋白質(zhì)組織在所謂的蛋白質(zhì)復(fù)合物中，聯(lián)合起來完成某些任務(wù)。環(huán)形p97蛋白復(fù)合物是這樣一種分子機(jī)器，它由六個相同亞基組成，并參與處理細(xì)胞垃圾和其他任務(wù)。癌細(xì)胞產(chǎn)生特別大量的蛋白質(zhì)，因此產(chǎn)生大量廢物，這就是p97對其生存至關(guān)重要的原因。
      

      因此，擾亂p97復(fù)合物的功能可能是以有針對性的方式殺死增殖的癌細(xì)胞的有希望的新方法。“我們的想法是，如果我們阻斷這種蛋白質(zhì)，細(xì)胞蛋白質(zhì)垃圾將不會被清除，細(xì)胞就會被自己的垃圾堵住并自殺，”該項(xiàng)目中起主導(dǎo)作用的研究員Anup Arumughan博士說。一些研究小組一直試圖選擇性地使用藥物抑制p97，但成效有限。
      

      在MDC小組負(fù)責(zé)人Erich Wanker教授的實(shí)驗(yàn)室工作，并與Yvette Roske博士和Udo Heinemann教授以及其他幾個MDC實(shí)驗(yàn)室合作，Arumughan發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)，它不僅可以抑制p97機(jī)器，還可以分解p97機(jī)器。
      

      Arumughan在酵母細(xì)胞中使用“酵母雙雜交”方法來鑒定喜歡與p97結(jié)合的蛋白質(zhì)。因?yàn)檫@種類型的酵母實(shí)驗(yàn)通常是不可靠的，他將其結(jié)果用作哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)的一系列新實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)。這種實(shí)驗(yàn)組合創(chuàng)建了與不同親和力的p97相互作用的蛋白質(zhì)目錄。
      

      在測試中出現(xiàn)了一種具有高親和力p97的稱為ASPL的蛋白質(zhì)。與p97一樣，ASPL是蜂窩廢物處理的一個組成部分。經(jīng)過仔細(xì)觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ASPL將p97打破了它的子單元：“p97的六個亞基對彼此有很大的吸引力。我原本以為破壞這種穩(wěn)定的蛋白質(zhì)復(fù)合物會非常困難或根本不可能”。 Arumughan說。
      

      為了更好地理解ASPL對p97的影響，Arumughan和他的同事們研究了結(jié)合配偶體的三維結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)了兩個p97和ASPL分子的四聚體復(fù)合物，而不是六個亞基的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
      

      在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，Arumughan確定了可以破壞p97六聚體的ASPL部分。研究人員將ASPL蛋白質(zhì)修剪成一個部分，該部分也以類似的形式存在于許多其他蛋白質(zhì)中。該片段稱為“UBX”，通常識別并結(jié)合p97蛋白復(fù)合物。然而，在ASPL中，UBX模塊不僅用于與p97對接，而且還將其分解為其子單元：“好像自然采用了已知的綁定圖案，并且為了得到這個工作而附加了兩個額外的手臂完成了，“Arumughan談到了新發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)片段，現(xiàn)在稱為”擴(kuò)展UBX“(eUBX)。
      

      ASPL或其eUBX模塊不能用作癌癥治療。分子很大，不能從外面滲入細(xì)胞。
      

      然而，現(xiàn)在可能更容易找到較小的分子，其作用方式類似于ASPL。“我們的研究結(jié)果可以幫助其他人識別破壞p97結(jié)構(gòu)的藥物，就像ASPL一樣”，小組負(fù)責(zé)人Erich Wanker說。但首先，研究人員希望了解新發(fā)現(xiàn)的p97 / ASPL復(fù)合物能夠?qū)崿F(xiàn)哪種細(xì)胞功能，因?yàn)檫@仍然是完全未知的。
      
			

			
        
      
			
      
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