蛋白質(zhì)濃度的時(shí)間波動(dòng)可以決定干細(xì)胞的命運(yùn)

蛋白質(zhì)濃度的時(shí)間變化如何影響生物學(xué)?這是生物學(xué)家直到最近才開始解決的一個(gè)問題，研究結(jié)果越來越表明某些蛋白質(zhì)數(shù)量的隨機(jī)時(shí)間變化在生物學(xué)過程中起著直接而重要的作用。

在《分子系統(tǒng)生物學(xué)》上發(fā)表的一項(xiàng)新研究中，EPFL的David Suter實(shí)驗(yàn)室的研究人員發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)濃度的時(shí)間波動(dòng)可以決定胚胎干細(xì)胞將變成的細(xì)胞類型。

科學(xué)家研究了兩個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，SOX2和OCT4，它們?cè)谂咛ジ杉?xì)胞中的水平會(huì)隨著時(shí)間而變化。這兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子對(duì)于胚胎干細(xì)胞的自我更新和分化(或“命運(yùn)”)成為特定細(xì)胞類型都很重要。

為了監(jiān)測(cè)它們的時(shí)間波動(dòng)，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了復(fù)雜的基因組工程設(shè)計(jì)，在單個(gè)胚胎干細(xì)胞系中生成了5個(gè)敲入的“報(bào)告基因”。這些基因附著在感興趣的基因(在本例中為SOX2和OCT4的基因)附近，并在靶基因在細(xì)胞中表達(dá)時(shí)產(chǎn)生可見信號(hào)(例如熒光)，從而在其產(chǎn)生靶基因時(shí)“報(bào)告”相應(yīng)的蛋白質(zhì)。

使用這種方法，研究人員可以監(jiān)視活細(xì)胞中SOX2和OCT4隨時(shí)間的波動(dòng)，并確定這些波動(dòng)如何影響胚胎干細(xì)胞的命運(yùn)。

研究發(fā)現(xiàn)，任一轉(zhuǎn)錄因子水平的微小變化都會(huì)影響細(xì)胞的命運(yùn)，但只會(huì)在細(xì)胞生命的第一個(gè)細(xì)胞生長階段(G1期)產(chǎn)生影響。增加的SOX2水平似乎將胚胎干細(xì)胞“推”入神經(jīng)元型細(xì)胞(來自神經(jīng)外胚層的細(xì)胞)，而升高的OCT4水平則將細(xì)胞強(qiáng)烈導(dǎo)向神經(jīng)元和非神經(jīng)元分化的細(xì)胞類型?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，其原因是高OCT4水平增加了分化因子與細(xì)胞染色質(zhì)的可及性。

由于轉(zhuǎn)錄因子濃度的波動(dòng)在很大程度上由基因表達(dá)級(jí)聯(lián)的固有隨機(jī)性驅(qū)動(dòng)，因此這些因素可能為我們重定向用于治療目的的細(xì)胞命運(yùn)決定的能力設(shè)置了基本限制。將需要進(jìn)一步的工作來確定是否可以至少部分地抑制這些波動(dòng)，以減輕它們對(duì)控制胚胎干細(xì)胞命運(yùn)的影響。

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