一項針對5,600萬成年人電子健康記錄的分析表明，涉及TNF的全身性炎癥性疾病增加了罹患阿爾茨海默氏病的風(fēng)險，但使用抗TNF生物制劑的患者的這種風(fēng)險有所降低。

克利夫蘭凱斯西部大學(xué)的Rong Xu博士和合著者說，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)顯著增加了阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險，但服用依那西普，阿達(dá)木單抗或英夫利昔單抗的患者風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險有所降低。

同樣，服用依那西普和阿達(dá)木單抗治療牛皮癬的人也有降低阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險，研究人員在預(yù)印本服務(wù)器medRxiv上的手稿中報道。

患有以下全身炎性疾病的患者包括在本研究中：RA，強直性脊柱炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎，潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。

在這項回顧性研究中，該團(tuán)隊使用了IBM Watson Health Explorys隊列研究平臺，該平臺包含來自1999年至2018年每個州的18歲及以上患者的電子記錄，以及私人保險，Medicare和Medicaid?；颊吒鶕?jù)疾病診斷進(jìn)行分類和用藥史。將所有類型的癡呆癥歸為一類，但排除了某些類型，例如亨廷頓病，帕金森病，Rett綜合征和血管性癡呆。

作者指出，這三種生物制劑，作為大分子抗體，預(yù)計無法穿越血腦屏障。該試驗中女性比男性略多，白種人患者比非高加索人多;70%的年齡在18至65歲之間。還研究了服用甲氨蝶呤的患者，甲氨蝶呤是一種抑制全身性TNF的免疫細(xì)胞活化小分子抑制劑，同時還使用TNF阻斷劑。

作者指出：“多種全身性炎癥性疾病部分是由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF引起的，這些疾病可以用TNF阻斷劑有效治療。”

該研究遵循了多年關(guān)于抗炎藥如何影響認(rèn)知的猜測。2015年發(fā)表的依那西普用于阿爾茨海默氏病的 II期臨床試驗顯示出積極趨勢，但認(rèn)知，行為或整體功能無明顯變化。然而觀察數(shù)據(jù)表明可能存在聯(lián)系：2016年的一項嵌套病例對照研究發(fā)現(xiàn)，服用依那西普的RA患者患阿爾茨海默氏病的相對風(fēng)險較低，并且在今年早些時候，《華盛頓 郵報》報道輝瑞的保險理賠數(shù)據(jù)表明依那西普可使阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險降低64%。

該分析比較了接受至少一種TNF阻斷劑(依那西普，阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗)或甲氨蝶呤處方的患者對阿爾茨海默氏病的診斷，作為結(jié)果指標(biāo)。如果至少已為患者寫了一份門診處方，則該患者被視為“正在服藥”。如果患者接受單一TNF阻斷劑治療，則將其納入研究，但如果接受兩種或多種TNF阻斷劑治療，則將其排除。

接受依那西普(調(diào)整后的OR 0.34，95%CI 0.25-0.47)，阿達(dá)木單抗(調(diào)整后的OR 0.28，95%CI 0.19-0.39)或英夫利昔單抗(調(diào)整后的OR 0.52，95%CI 0.39-0.69)治療的RA患者的風(fēng)險降低的老年癡呆癥。甲氨蝶呤還可以降低阿爾茨海默氏病的風(fēng)險，特別是對于既有TNF阻斷劑又有甲氨蝶呤處方史的患者。

接受依那西普(調(diào)整后的OR 0.47，95%CI 0.30-0.73)或阿達(dá)木單抗(調(diào)整后的OR 0.41，95%CI 0.20-0.76)治療的牛皮癬患者，患阿爾茨海默氏病的風(fēng)險也降低了。

研究人員觀察到，性別或種族不會影響結(jié)果，但年輕患者顯示出TNF阻斷劑比年老患者受益更大。高加索人和非高加索人依那西普對癡呆的益處也存在顯著差異，但僅對RA患者有效。

重要的是，作者指出，他們想了解用TNF阻斷劑治療是否可以簡單地降低由合并癥引起的阿爾茨海默氏病的額外風(fēng)險，或者TNF阻斷劑是否可以將風(fēng)險降低到低于普通人群中的水平。炎癥不是危險因素。

實際上，在接受阿達(dá)木單抗治療的RA患者和接受依那西普或阿達(dá)木單抗治療的牛皮癬患者中，阿爾茨海默氏病的風(fēng)險已降低至低于一般人群的風(fēng)險。

密歇根州大急流城Tetra Therapeutics首席執(zhí)行官馬克·古尼(Mark Gurney)博士說，這項研究的發(fā)現(xiàn)強化了遲發(fā)性阿爾茨海默氏病可能有多種原因的觀念。格尼對《今日醫(yī)學(xué)》說：“在這部分患者中，體內(nèi)產(chǎn)生的TNF是阿爾茨海默氏病的重要危險因素，與APOE4等遺傳危險因素的危害程度相同。”

徐和合著者指出，這項研究有幾個局限性。電子病歷質(zhì)量或誤診可能影響結(jié)果。盡管該分析表明TNF阻斷劑在阿爾茨海默氏病中具有潛在的治療益處，但它并未著眼于預(yù)防或未解決疾病嚴(yán)重性如何影響結(jié)果的問題。

資料來源： medRxiv 2019; DOI：10.1101 / 19007666

研究重點和發(fā)現(xiàn)說明：

對于他們的研究，作者提供了連接TNF和TNF阻滯劑的理論框架，并指出巨噬細(xì)胞是通過TNF和其他促炎性細(xì)胞因子過量生產(chǎn)而引起全身性炎癥的重要驅(qū)動器。小膠質(zhì)細(xì)胞是在大腦中發(fā)現(xiàn)的巨噬細(xì)胞，來源于骨髓中相同的髓樣干細(xì)胞。他們指出，從患有輕度認(rèn)知障礙的人的腦脊髓液中收集的腦中TNF水平與隨訪6個月時進(jìn)展為阿爾茨海默氏病有關(guān)。

作者報告說：“在小鼠中，兩種類型的TNF受體TNFR1和TNFR2都參與細(xì)胞因子穿過血腦屏障的轉(zhuǎn)運，而血液中的其他蛋白質(zhì)則被排除在外。” “因此，TNF的全身性產(chǎn)生可能直接影響與阿爾茨海默氏病有關(guān)的大腦炎癥過程。”