一項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示出治療罕見的神經(jīng)退行性疾病的前景，這種疾病通常在20歲之前殺死那些患有這種疾病的疾病。這種名為Niemann-Pick C型(NPC)的疾病會導(dǎo)致膽固醇在神經(jīng)元中積聚，從而逐漸形成失去大腦功能。在藥物試驗(yàn)中，研究人員已經(jīng)證明用一種稱為環(huán)糊精的糖分子治療會減緩疾病的進(jìn)展。

該研究由圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員和美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的Eunice Kennedy Shriver國家兒童健康與人類發(fā)展研究所領(lǐng)導(dǎo)，于8月10日在“柳葉刀”雜志上發(fā)表。

“我們很驚訝地發(fā)現(xiàn)這種療法可以減緩疾病的進(jìn)展，并且在某些情況下會特別恢復(fù)一些功能性言論，”第一作者Daniel S. Ory，醫(yī)學(xué)博士，Alan A.和Edith L.說。華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院心臟病學(xué)教授沃爾夫。“在神經(jīng)退行性疾病中，治療無法恢復(fù)已經(jīng)死亡的神經(jīng)元。但如果某些腦細(xì)胞功能失調(diào)而不是死亡，那么這種藥物似乎可以恢復(fù)某些功能。”

該研究結(jié)果是美國國立衛(wèi)生研究院推進(jìn)轉(zhuǎn)化科學(xué)國家中心為尋找罕見和被忽視疾病的新療法所做出的努力的結(jié)果。盡管Ory指出這種疾病未被診斷出來，并且基因研究顯示真正的發(fā)病率接近4萬分娩中的一例，但NPC影響了大約100,000分之一的分娩。

NPC的膽固醇積聚特征可以影響除腦以外的器官，例如肝臟和脾臟，但神經(jīng)癥狀通常首先表明有些不對勁。發(fā)病年齡差異很大，但學(xué)習(xí)遲緩和笨拙可能在兒童早期出現(xiàn)，其次是腦功能的逐漸喪失，包括失去運(yùn)動控制，聽力，言語和認(rèn)知。大多數(shù)病情患者在癥狀出現(xiàn)后10至15年死亡。

在合并的一期/二期臨床試驗(yàn)中，14名年齡在4至23歲并且表現(xiàn)出神經(jīng)癥狀的NPC患者給予環(huán)糊精，每月一次給予脊柱 12至18個月。另外三名患者每兩周在脊柱中給予環(huán)糊精18個月。由于環(huán)糊精不會從血液中進(jìn)入大腦，因此必須通過腰椎穿刺將藥物注射到脊柱中，這是一種通常被稱為脊柱穿刺的門診手術(shù)。該研究沒有接受安慰劑的對照組，因此研究人員將患者的進(jìn)展與從過去的NPC患者收集的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較。

醫(yī)生使用專門的評分系統(tǒng)來衡量疾病進(jìn)展。被稱為NPC神經(jīng)嚴(yán)重程度評分，它有助于評估眼球運(yùn)動，步態(tài)，言語，吞咽，精細(xì)運(yùn)動技能，認(rèn)知，聽力，記憶，癲癇發(fā)作的存在和嚴(yán)重程度。在每個類別中，患者可以得分為零至五分，零表示正常功能，五表示嚴(yán)重殘疾或喪失該類功能。

過去NPC患者的歷史數(shù)據(jù)顯示，患者的分?jǐn)?shù)增加 - 意味著疾病惡化 - 平均每年2.9分。相比之下，試驗(yàn)中的患者得分平均每年增加1.2分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與歷史數(shù)據(jù)相比的改進(jìn)最多見于步態(tài)，認(rèn)知和言語。

“有些患者在沒有說話能力的情況下開始這項(xiàng)試驗(yàn)，現(xiàn)在他們說話了，”奧里說。“這種下降速度有所緩慢，但我們驚訝地看到幾個類別的改善趨勢。與歷史數(shù)據(jù)相比，本研究中有一半患者的神經(jīng)功能嚴(yán)重程度得分有所改善或沒有惡化。”

在試驗(yàn)過程中，14名患者中有7名在一個或兩個類別中與他們自己的基線評分相比，他們在一個或兩個類別中得分提高了一分。其余七個要么保持不變，要么經(jīng)歷惡化的分?jǐn)?shù)。雖然平均而言，他們的分?jǐn)?shù)比歷史對照組的患者差得多。

然而，聽力喪失是NPC的一種癥狀，也是該藥物的主要不良反應(yīng)。

“環(huán)糊精治療加速了已經(jīng)成為這種疾病自然進(jìn)展的一部分的聽力損失，”Ory說，并補(bǔ)充說研究人員希望看到聽力損失是一種副作用，基于對動物藥物的測試。

“在開始試驗(yàn)之前，我們與NPC社區(qū)的患者和家屬以及食品和藥物管理局(FDA)廣泛討論了這個問題，”Ory說。“導(dǎo)致聽力損失的療法并不理想。但由于疾病本身導(dǎo)致聽力損失，我們認(rèn)為這種副作用可能是一種合理的權(quán)衡，因?yàn)樵摷膊∫部蓪?dǎo)致其他衰退和死亡。”

Ory補(bǔ)充說，患者能夠使用助聽器來維持生活質(zhì)量。

環(huán)糊精是一種糖分子，長期以來一直被用作許多其他藥物中的次要成分，因?yàn)樗兄谒幬锘衔锶苡谒?。它也是Febreze的活性成分，F(xiàn)ebreze是一種家用空氣清新產(chǎn)品，可以消除異味。在NPC中，膽固醇被困在稱為溶酶體的細(xì)胞區(qū)室中。環(huán)糊精似乎釋放出被捕獲的膽固醇，使其被??代謝并從細(xì)胞中除去。一種名為miglustat的不同藥物也顯示出NPC進(jìn)展緩慢的證據(jù)。雖然miglustat被批準(zhǔn)用于治療歐洲，加拿大和其他一些國家的NPC，但FDA引用了對更多數(shù)據(jù)的需求 - 拒絕批準(zhǔn)它在美國治療NPC。

除了證明用環(huán)糊精減緩疾病進(jìn)展外，Ory和他的同事評估了血液中的生物標(biāo)志物測量結(jié)果，這些測量結(jié)果顯示該藥物可以從大腦中去除膽固醇。這些生物標(biāo)志物提高了早期診斷的可能性，因?yàn)榧词乖诎Y狀出現(xiàn)之前，某些化合物的水平在健康人和患有NPC的患者之間也是不同的?？紤]到早期診斷，研究人員正在繼續(xù)使用從紐約新生兒采集的標(biāo)準(zhǔn)血斑進(jìn)行新生兒篩查測試。

但是，在這種篩查試驗(yàn)可以被廣泛采用之前，研究人員必須證明對于確定患有該疾病的新生兒存在有效的治療方法。根據(jù)這項(xiàng)試驗(yàn)和過去的工作結(jié)果，Ory說，一項(xiàng)更大規(guī)模的三期臨床試驗(yàn) - 無論是隨機(jī)還是控制 - 已經(jīng)開始研究NPC 患者的環(huán)糊精。