受傷后，身體的每個(gè)器官都有一定程度的自我修復(fù)能力。作為此過程的一部分，疤痕組織會(huì)形成，然后在愈合完成后退去為正常組織騰出空間。

但是，當(dāng)愈合受到破壞(無論是由于慢性損傷還是疾病)時(shí)，組成疤痕組織的細(xì)胞就會(huì)流氓，不斷分裂并擴(kuò)散，直到疤痕最終勒死了原本旨在幫助治愈的器官，從而導(dǎo)致器官失敗。

這種漸進(jìn)失控的疤痕稱為纖維化，它可以發(fā)生在身體的任何器官中。纖維化在許多疾病和病癥中起主要作用，包括慢性腎臟疾病，肝硬化，特發(fā)性肺纖維化，硬皮病和心力衰竭。

數(shù)百萬患有纖維化的人的治療選擇非常有限。一旦疤痕失去控制，除了全器官移植，我們沒有任何可以阻止疤痕的治療方法。”

加州大學(xué)洛杉磯分校Eli and Edythe Broad再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞研究中心成員Brigitte Gomperts博士

幾十年來，研究人員一直在尋找一種可以阻止或逆轉(zhuǎn)纖維化的療法，但是一個(gè)主要的障礙是難以在實(shí)驗(yàn)室中復(fù)制這種疾病的復(fù)雜，進(jìn)行性的性質(zhì)，在這種情況下可以對(duì)可能的治療方法進(jìn)行測(cè)試。

現(xiàn)在，由Gomperts領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種“菜中有疤”的模型，該模型使用源自人類干細(xì)胞的多種類型的細(xì)胞來緊密模擬人體器官中發(fā)生的進(jìn)行性瘢痕形成。研究人員使用這種模型來識(shí)別候選藥物，該藥物可以阻止動(dòng)物模型中纖維化的進(jìn)程甚至逆轉(zhuǎn)。

他們的研究今天發(fā)表在Cell Reports中。

該模型是使用誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞或iPS細(xì)胞創(chuàng)建的，這些細(xì)胞是通過將成年皮膚或血細(xì)胞重編程為干狀狀態(tài)而產(chǎn)生的，從中可以產(chǎn)生任何細(xì)胞類型。

傳統(tǒng)上，當(dāng)將iPS細(xì)胞用于模擬瘢痕形成和其他疾病時(shí)，它們首先被誘使通過一種稱為定向分化的過程產(chǎn)生一種特定的細(xì)胞類型。為了生成他們的模型，Gomperts和她的同事采取了另一種方法：讓iPS細(xì)胞做干細(xì)胞在人體中通常會(huì)做的事情，即產(chǎn)生一系列細(xì)胞類型。

該研究的第一作者兼助理教授普雷特西·維賈亞拉伊說：“纖維化很可能是多種不同細(xì)胞類型之間相互作用的結(jié)果，所以我們認(rèn)為僅使用一種細(xì)胞類型來產(chǎn)生疤痕模型是沒有道理的。”加州大學(xué)洛杉磯分校戴維·格芬醫(yī)學(xué)院的兒科血液學(xué)/腫瘤學(xué)專業(yè)，也是加州大學(xué)洛杉磯分校強(qiáng)森綜合癌癥中心的成員。

所得混合物包含許多類型的被認(rèn)為在纖維化中起作用的細(xì)胞，包括間充質(zhì)細(xì)胞，上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞?；旌衔镏械乃屑?xì)胞都保持一定程度的可塑性，這意味著它們具有改變細(xì)胞類型的能力，例如從上皮細(xì)胞變?yōu)殚g充質(zhì)細(xì)胞。

Gomperts的模型是第一個(gè)重現(xiàn)可塑性(進(jìn)行性纖維化的標(biāo)志)的模型。

在所有涉及纖維化的關(guān)鍵細(xì)胞類型都就位之后，研究團(tuán)隊(duì)只需要進(jìn)行疤痕形成過程即可。為此，他們將細(xì)胞混合物置于硬質(zhì)水凝膠上，從而重現(xiàn)了疤痕器官的大致硬度。細(xì)胞通過產(chǎn)生損傷或破壞信號(hào)并激活稱為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β或TGFβ的分子來響應(yīng)人體損傷，反應(yīng)方式與之相同，可引發(fā)纖維化的怒火。

過去，當(dāng)研究人員在實(shí)驗(yàn)室中創(chuàng)建纖維化模型時(shí)，他們使用了一種類型的細(xì)胞-通常是間充質(zhì)細(xì)胞-在其中添加了TGFβ來引起瘢痕形成。由于科學(xué)家添加了TGFβ(而不是由細(xì)胞自身產(chǎn)生以響應(yīng)損傷)，因此這些實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的模型傾向于自行修復(fù)，這使得難以辨別可能的治療方法是否有效或該模型是否簡(jiǎn)單“自愈”本身。

通過使用水凝膠模擬傷害并激發(fā)TGFβ的產(chǎn)生，Gomperts的團(tuán)隊(duì)確保了他們的模型無法自我修復(fù);只要細(xì)胞保留在水凝膠上，他們就會(huì)感覺到“損傷”并繼續(xù)逐漸形成疤痕。這給研究人員提供了難得的機(jī)會(huì)，可以在沒有積極參與自身愈合的疤痕上測(cè)試候選藥物。

在確認(rèn)新模型可以準(zhǔn)確地重建人體器官的纖維化之后，研究小組著手確定可以阻止或逆轉(zhuǎn)這一過程的藥物。他們測(cè)試了17,000多種小分子-通常用于制造藥物的有機(jī)化合物。

研究小組發(fā)現(xiàn)了一個(gè)小分子，該分子停止了逐漸形成的疤痕，甚至治愈了造成的傷害。研究人員懷疑該分子通過激活細(xì)胞固有的傷口愈合過程而起作用。

Gomperts說：“該候選藥物似乎能夠通過破壞疤痕組織來阻止和逆轉(zhuǎn)菜式中的進(jìn)行性疤痕，” Gemperts也是Geffen醫(yī)學(xué)院的兒科和肺醫(yī)學(xué)教授，也是該組織的成員。瓊森癌癥中心。“我們?cè)诜魏脱劾w維化的動(dòng)物模型中對(duì)其進(jìn)行了測(cè)試，發(fā)現(xiàn)它有望治療這兩種疾病。”

向前邁進(jìn)，該團(tuán)隊(duì)計(jì)劃確定該候選藥物如何消除疤痕，并篩選其他小分子，以更好地了解該疾病并確定更多候選藥物。

這項(xiàng)研究由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院，加州大學(xué)洛杉磯分校兒童發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)新研究所和加州大學(xué)洛杉磯分校廣泛的干細(xì)胞研究中心提供資金，其中包括斯特菲家庭基金會(huì)的支持。

研究人員測(cè)試的實(shí)驗(yàn)療法僅用于臨床前測(cè)試，尚未在人體中進(jìn)行測(cè)試或未經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)為對(duì)人體安全有效。UCLA Technology Development Group代表加利福尼亞大學(xué)董事會(huì)以Gomperts和Vijayaraj為共同發(fā)明人提交的專利申請(qǐng)涵蓋了新確定的治療策略。Gomperts是InSpira LLC的共同創(chuàng)始人和股票所有者，該公司旨在開發(fā)這種纖維化治療策略。