由華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的研究小組進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，在給年長的小鼠服用時，一種在小鼠和人類等動物的血液中循環(huán)的酶可以充當(dāng)青春藥，抑制衰老的有害作用。甚至延長使用壽命。

由發(fā)育生物學(xué)教授今井伸一郎(Shin-ichiro Imai)醫(yī)學(xué)博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員表明，小鼠和人類中的細(xì)胞外煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(eNAMPT)的水平通常隨年齡下降。但是，值得注意的是，從幼小的動物身上獲得補(bǔ)充NAMPT的老老鼠比同齡人更年輕，更健康，更活躍。老年動物的NAMPT增強(qiáng)與體育活動，代謝和腦功能的顯著改善以及更長的健康壽命有關(guān)。

“我們發(fā)現(xiàn)了通往健康衰老的全新途徑，”該小組在《細(xì)胞代謝》上發(fā)表論文的資深作者伊邁說。“我們可以從年輕小鼠的血液中提取eNAMPT，再將其提供給年長的小鼠，發(fā)現(xiàn)年長的小鼠表現(xiàn)出明顯的健康改善-包括增加體育鍛煉和更好的睡眠-。”研究人員在一項研究中報告了他們的研究成果。標(biāo)題為“ 細(xì)胞外囊泡的eNAMPT延緩衰老并延長小鼠壽命 ”的論文。

資料來源：吉田充國/圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院。

隨著年齡的增長，人體組織中NAD +輔酶水平的下降與衰老過程直接相關(guān)。在哺乳動物中，NAMPT酶代表NAD +產(chǎn)生中的限速步驟，該酶的活性產(chǎn)生NAD +中間煙酰胺單核苷酸(NMN)。Imai實(shí)驗室和其他實(shí)驗室正在努力開發(fā)NMN和另一種NAD +中間體煙酰胺核糖苷(NR)，作為抗衰老策略。作者寫道：“實(shí)際上，許多研究已經(jīng)證明了NMN和NR可以緩解各種小鼠模型中與年齡相關(guān)的功能衰退和治療與年齡相關(guān)的疾病狀況。”

今井說：“我們認(rèn)為人體具有如此之多的冗余系統(tǒng)來維持適當(dāng)?shù)腘AD水平，因為它非常重要。” “我們的工作和其他人的建議表明，它支配著我們的壽命以及隨著年齡的增長我們保持健康的程度。由于我們知道無論蠕蟲，果蠅，小鼠還是人，NAD都會隨著年齡的增長而不可避免地下降，因此許多研究人員對尋找可以隨著年齡增長而維持NAD水平的抗衰老干預(yù)措施感興趣。

研究人員的先前研究表明，從小鼠脂肪組織中遺傳刪除NAMPT會影響該酶的細(xì)胞外循環(huán)形式(eNAMPT)的水平，并且與遙遠(yuǎn)組織(包括腦下丘腦)中NAD +的水平降低有關(guān)，它控制著關(guān)鍵過程，包括體溫，口渴，晝夜節(jié)律和激素水平。下丘腦使用從脂肪組織釋放并通過血流輸送到大腦的eNAMPT來制造NAD +。

研究人員指出：“由于下丘腦被認(rèn)為是哺乳動物衰老的高級控制中心，我們假設(shè)脂肪組織分泌的eNAMPT在影響衰老過程以及最終壽命方面起著至關(guān)重要的作用。” 他們在小鼠和人類中的初步研究均證實(shí)，血液中eNAMPT的水平會隨著年齡的增長而下降，“這暗示著eNAMPT分泌的過程及其在衰老過程中的潛在意義可能在兩種物種中都得到了保留。”有趣的是，研究小組還發(fā)現(xiàn)，小鼠的血液中測量后，eNAMPT的水平與動物的生存天數(shù)密切相關(guān)。eNAMPT級別越高，剩余壽命越長。“我們可以根據(jù)其循環(huán)eNAMPT的水平以驚人的準(zhǔn)確性預(yù)測小鼠的壽命，今井說。“我們尚不知道這種關(guān)聯(lián)是否存在于人類中，但是它確實(shí)建議應(yīng)該進(jìn)一步研究eNAMPT的水平，以查看它是否可以用作潛在的衰老生物標(biāo)志物。”

結(jié)果導(dǎo)致研究小組提出了他們所描述的“有趣的假設(shè)，即循環(huán)eNAMPT可能不僅在調(diào)節(jié)衰老過程而且在哺乳動物的壽命中起著至關(guān)重要的作用。”為了在動物模型中對此進(jìn)行遺傳研究經(jīng)過工程改造的小鼠，即使它們衰老，仍會在其脂肪組織中持續(xù)產(chǎn)生高水平的年輕NAMPT。初步測試證實(shí)，這些脂肪組織特異性NAMPT敲入(ANKI)動物維持eNAMPT的年輕循環(huán)水平，并在下丘腦，海馬，胰腺和視網(wǎng)膜等不同組織中增加了NAD +水平。與正常的老年小鼠相比，這些動物還表現(xiàn)出增強(qiáng)的滾輪行駛活動以及更好的睡眠質(zhì)量。改善新陳代謝，感光細(xì)胞，

有趣的是，雌性ANKI小鼠(而非雄性小鼠)表現(xiàn)出更長的中位壽命和延遲的衰老。研究人員評論說：“……ANKI雌性小鼠在與2歲時相比，與年齡相關(guān)的死亡率表現(xiàn)出明顯的延遲。” “這些結(jié)果表明，盡管存在明顯的性別差異，保持年輕的循環(huán)eNAMPT水平對于延緩衰老和延長小鼠的健康狀況至關(guān)重要，但仍需進(jìn)一步研究以闡明這些性別特異性偏好的分子機(jī)制。”

進(jìn)一步的測試表明，由脂肪組織產(chǎn)生的eNAMPT攜帶在封裝在細(xì)胞外囊泡(EVs)中的血液中，該細(xì)胞被細(xì)胞吸收以增強(qiáng)NMN / NAD +的產(chǎn)生。這種封裝似乎至關(guān)重要，因為未封裝的NAMPT蛋白并未被細(xì)胞內(nèi)化。

這組作者報告說：“顯著地”是，正常小鼠可以注射從幼鼠中分離的封裝的eNAMPT，從而延緩衰老。經(jīng)過處理的老動物比對照動物更年輕，更活躍。這組作者說：“與經(jīng)媒介物注射的年齡匹配的對照小鼠相比，經(jīng)靜脈注射的老年小鼠通常保持更健康的外觀和更高的活性，”。

今井說：“我們對接受幼鼠eNAMPT的老年小鼠與接受生理鹽水作為對照的老年小鼠之間的巨大差異感到驚訝，” Imai說。“這些是沒有特殊基因修飾的老老鼠，當(dāng)補(bǔ)充eNAMPT時，它們的轉(zhuǎn)輪行為，睡眠方式和身體外觀(例如，更厚，更亮的皮毛)類似于年輕老鼠。”

也許更為顯著的是，eNAMPT的補(bǔ)充大大延長了衰老小鼠的壽命。所有接受鹽溶液作為對照的小鼠在881天(約2.4年)之前死亡。收到eNAMPT的小鼠中，截至報告發(fā)布時，一只還活著，超過1,029天，約合2.8年。

eNAMPT相似地攜帶在人的細(xì)胞外囊泡中，研究人員指出，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以查看低水平的酶是否與老年人的疾病有關(guān)，以及膠囊化eNAMPT的補(bǔ)充品是否也可以延緩衰老。“我們的當(dāng)前研究表明，EV介導(dǎo)的eNAMPT全身遞送減輕了特定目標(biāo)組織(包括下丘腦，海馬，胰腺和視網(wǎng)膜)中與年齡相關(guān)的功能下降，延緩了與年齡相關(guān)的死亡率，并延長了小鼠的健康壽命和壽命，作者總結(jié)道。“這些發(fā)現(xiàn)為將電動介導(dǎo)的eNAMPT全身遞送用作有效抗衰老干預(yù)措施的生物學(xué)手段提供了新的可能性。”