研究人員在細(xì)胞的“天線”中識別生物機(jī)械的關(guān)鍵控制器

St. Jude兒童研究醫(yī)院的分子生物學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種酶，可以激活并“增強(qiáng)”控制細(xì)胞如何成為體內(nèi)特化細(xì)胞的細(xì)胞機(jī)制。該機(jī)器的故障，被稱為Sonic Hedgehog通路，引起各種發(fā)育障礙和癌癥，包括兒童成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和基底細(xì)胞癌。研究人員認(rèn)為，他們的基本發(fā)現(xiàn)開辟了一條新的研究途徑，可能導(dǎo)致藥物治療這些疾病。

該研究由Studey Ogden博士領(lǐng)導(dǎo)，該博士是St. Jude細(xì)胞與分子生物學(xué)系的準(zhǔn)成員，于6月6日在Cell Reports上發(fā)表。

研究人員試圖理解的科學(xué)難題是Sonic Hedgehog通路的一個主要激活因子，稱為Smoothened，如何成為一種類似天線的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，稱為“初級纖毛”，它與下游信號伙伴進(jìn)行通信。

身體中的每個細(xì)胞都會發(fā)芽出一個主要的纖毛，它包含一個細(xì)胞機(jī)器的整個工廠，細(xì)胞用來將外部刺激轉(zhuǎn)化為細(xì)胞反應(yīng)。這種刺激包括機(jī)械運(yùn)動和激素等化學(xué)信號。通常情況下，Smoothened被禁止進(jìn)入初級纖毛，保持Sonic Hedgehog通道的安全控制。

在他們的細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)一種叫做磷脂酶A2的酶會觸發(fā)一種機(jī)制，為Smoothened運(yùn)動進(jìn)入纖毛開辟道路。更重要的是，磷脂酶觸發(fā)了“增壓”Smoothened信號傳導(dǎo)的擴(kuò)增。

“我們基本上已經(jīng)揭示了對Smoothened販運(yùn)的一個新的監(jiān)管層，”奧格登說。“現(xiàn)在這是一個非常熱門的研究領(lǐng)域，因?yàn)镾moothened販運(yùn)似乎是信號活動的一個非常關(guān)鍵的控制點(diǎn)。因此，如果你可以改變Smoothened販運(yùn)，你可以很容易地調(diào)整Sonic Hedgehog信號的幅度。”

Ogden說，這一基本發(fā)現(xiàn)具有潛在的臨床重要性，因?yàn)镾onic Hedgehog通路的活性降低常見于原發(fā)纖毛功能的遺傳性疾病。這些疾病包括Joubert綜合征，Bardet-Biedl綜合征，Ellis van Creveld綜合征和多囊腎病 - 這是美國最常見的遺傳性疾病之一，影響著超過60萬人。奧格登說，更好地了解Sonic Hedgehog通路的控制機(jī)制可以為這些疾病帶來更有效的治療方法。

相反，Sonic Hedgehog通路的活動過度是約30%的兒童成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的原因。成神經(jīng)管細(xì)胞瘤是兒童期最常見的惡性腦腫瘤，約占所有兒童腦腫瘤的20%。目前使用手術(shù)，放射和化療的治療會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，因此迫切需要更精確的藥物治療。

“現(xiàn)在用于治療成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的藥物之一是Smoothened抑制劑，”Ogden說。“但是腫瘤細(xì)胞經(jīng)常對這種藥物產(chǎn)生抗藥性并開始再次生長，因?yàn)镾moothened的突變使其能夠克服藥物的抑制作用。我們想確定抑制磷脂酶A2的藥物是否可以減少Sonic Hedgehog活性在Smoothened變得不敏感的情況下有針對性的抑制。“

在成人中，Hedgehog通路過度活化也會導(dǎo)致基底細(xì)胞癌，這是最常見的皮膚癌，也是最常見的癌癥之一。Ogden說，Hedgehog通路激活還可能通過影響腫瘤周圍的組織(稱為基質(zhì))來加速其他類型的腫瘤，從而創(chuàng)造更有利于生長的環(huán)境。

“因此，Hedgehog通路抑制劑可用于其他傳統(tǒng)化療對其他類型實(shí)體腫瘤的聯(lián)合治療，”她說。

在進(jìn)一步的研究中，奧格登和她的同事們正在繼續(xù)研究Smoothened法規(guī)并探索影響其活動的藥物。

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