蛋白質(zhì)在我們的身體中發(fā)揮重要作用。它們運(yùn)輸物質(zhì)，對(duì)抗病原體，并起催化劑的作用。為了使這些過程可靠地起作用，蛋白質(zhì)必須采用確定的三維結(jié)構(gòu)。分子“折疊助劑”，稱為分子伴侶，幫助和仔細(xì)檢查這些結(jié)構(gòu)化過程。在慕尼黑技術(shù)大學(xué)(TUM)的參與下，一個(gè)研究小組現(xiàn)在揭示了伴侶在這個(gè)結(jié)構(gòu)化過程中如何識(shí)別特別有害的錯(cuò)誤。研究結(jié)果發(fā)表在科學(xué)雜志“ 分子細(xì)胞”上。

陪護(hù)者是細(xì)胞的一種技術(shù)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)。它們是蛋白質(zhì)，在允許其離開細(xì)胞之前檢查其他蛋白質(zhì)的質(zhì)量缺陷。如果汽車未通過技術(shù)檢查，則表明其存在嚴(yán)重缺陷，可能導(dǎo)致嚴(yán)重事故。如果蛋白質(zhì)折疊成錯(cuò)誤的結(jié)構(gòu)，這可能導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病。這些的實(shí)例是神經(jīng)退行性疾病，例如阿爾茨海默病，還有代謝疾病，例如囊性纖維化和糖尿病。

TUM的細(xì)胞蛋白生物化學(xué)教授Matthias Feige在美國(guó)田納西州孟菲斯市St. Jude兒童研究醫(yī)院的Linda Hendershot領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)中工作，研究分子伴侶如何識(shí)別結(jié)構(gòu)上有缺陷的蛋白質(zhì)。在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們專注于在細(xì)胞的一部分產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。“我們主要對(duì)細(xì)胞蛋白質(zhì)折疊感興趣”，F(xiàn)eige解釋說。“蛋白質(zhì)的自組織如何在分子水平上發(fā)生 - 以及細(xì)胞如何識(shí)別這一過程中的錯(cuò)誤 - 是一個(gè)真正令人著迷的問題。”

有缺陷的蛋白質(zhì)需要被細(xì)胞消除

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)由中空空間和小管網(wǎng)絡(luò)組成。它專門用于蛋白質(zhì)折疊和該過程的質(zhì)量控制，這里生產(chǎn)出三分之一的人類蛋白質(zhì)。就像在任何生產(chǎn)過程中一樣，可能會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)誤：蛋白質(zhì)形成折疊核心，主要由疏水(防水)氨基酸組成，蛋白質(zhì)的其余部分圍繞其自身構(gòu)建。然而，如果在折疊過程中發(fā)生錯(cuò)誤，則這些疏水區(qū)域可能不會(huì)埋在核心中，而是暴露在蛋白質(zhì)的表面上，在那里它們可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集在一起。這可能對(duì)細(xì)胞或整個(gè)生物體造成危害。

通過班車進(jìn)入牢房

到目前為止，科學(xué)家們知道，如果伴侶蛋白仍然暴露在蛋白質(zhì)表面，它們能夠識(shí)別一般疏水性氨基酸序列。然而，并非所有呈遞此類序列的蛋白質(zhì)都必須降解。這是因?yàn)椴⒎撬斜砻嫔暇哂惺杷被嵝蛄械牡鞍踪|(zhì)都是有缺陷的。如果蛋白質(zhì)如此危險(xiǎn)以至于需要被消除，細(xì)胞究竟是如何確定的仍然是一個(gè)謎。

研究人員開發(fā)了一種新方法，可以觀察分子伴侶在細(xì)胞生物體系中的行為。為此，他們將精確定義的氨基酸序列(蛋白質(zhì)的構(gòu)建塊)插入穿梭系統(tǒng)，將其運(yùn)送到細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。通過這種巧妙的技巧，他們能夠在生物學(xué)相關(guān)條件下觀察各種伴侶識(shí)別的序列。

兩類伴侶

他們發(fā)現(xiàn)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中不僅存在一種，而且存在兩類伴侶，每種伴侶都識(shí)別出不同類型的疏水氨基酸序列。此外，由該雜志文章中首次描述的第二類分子伴侶鑒定的序列在細(xì)胞中形成特別危險(xiǎn)的團(tuán)塊。一旦識(shí)別出它們，就可以迅速消除擁有它們的蛋白質(zhì)。

“這是分子質(zhì)量控制如何發(fā)揮作用的一個(gè)重要部分”，F(xiàn)eige說。“現(xiàn)在需要進(jìn)行后續(xù)研究，以了解分子伴侶如何在結(jié)構(gòu)層面識(shí)別其靶序列。”

該研究對(duì)于蛋白質(zhì)(例如抗體)的生物技術(shù)生產(chǎn)也很重要。為了防止這些藥物產(chǎn)品過快地被身體分解，生物技術(shù)人員現(xiàn)在可以確保相應(yīng)的序列不會(huì)出現(xiàn)在蛋白質(zhì)的表面上。