科學(xué)的前進經(jīng)常會讓人意識到大自然的做事方式比我們想象的要復(fù)雜得多。根據(jù)杜克科學(xué)家團隊的研究，顯然這個過程可以激活基因來啟動制造蛋白質(zhì)的機器。利用最新的DNA測序和計算機化的“高通量”生物學(xué)，該團隊想要解決為什么有數(shù)萬個糖皮質(zhì)激素受體與我們的DNA結(jié)合以指示基因開始制造蛋白質(zhì)的難題。但這種信號似乎只能控制幾百個基因的水平。

他們想知道為什么會有如此多的受體位點才能顯示出如此少的明顯作用，以及為什么這些位點似乎在基因組周圍聚集，而不是更均勻地分布。

他們選擇檢查的皮質(zhì)醇信號系統(tǒng)是人類應(yīng)激反應(yīng)的一部分，并且作為一些最常用的抗炎藥物的基礎(chǔ)具有重要的生物醫(yī)學(xué)意義，生物統(tǒng)計學(xué)和生物信息學(xué)助理教授蒂姆雷迪說，他的實驗室領(lǐng)導(dǎo)該項目。但該團隊認(rèn)為，他們發(fā)現(xiàn)的組織類型也與其他激素信號系統(tǒng)相同。

使用來自人類肺部的一系列細(xì)胞，“我們在基因組上的數(shù)萬個位點進行了數(shù)百萬次實驗，”Reddy說。“我們真的很驚訝地發(fā)現(xiàn)，只有大約13%的這些結(jié)合位點似乎做了什么，當(dāng)你把它們從基因組中切下來并單獨看它們時。”

但是那些13%的研究人員稱之為“直接反應(yīng)位點”，并不是單獨檢查時發(fā)出的信號。另外87%的綁定站點都不是古老的剩余物或“垃圾”，Reddy很快就會添加。相反，這兩種網(wǎng)站似乎一起作為激素信號的一種放大器。

在8月25日在線發(fā)表的Cell研究結(jié)果中，研究小組報告說，當(dāng)一個直接結(jié)合位點及其附近的非活性結(jié)合位點簇聚集在一起時，該基因的信號變得高達(dá)100倍。

“我們希望更多地了解這些聚類如何協(xié)調(diào)以在不同細(xì)胞中打開基因，這將有助于我們設(shè)計出僅對我們想要的細(xì)胞起作用的新藥物，”杜克細(xì)胞生物學(xué)研究生克里斯沃克利說，他是第一作者。在研究上。

該小組現(xiàn)在正在跟進，以了解不同類型的細(xì)胞是否標(biāo)記了這些間接反應(yīng)位點群的差異。這種變化可以解釋為什么各種組織對給定的刺激作出不同的反應(yīng)，盡管具有相同的基因組和基本上相同的一組直接反應(yīng)結(jié)合位點。

在對它進行了一段時間的困惑之后，雷迪想出了這個綁定網(wǎng)站組織的類比，而與妻子一起跑步：如果這個單元就像一個房子，這些直接行動的網(wǎng)站有點像電源插座墻壁，他說。

“這些是基因組中直接對激素有反應(yīng)的地方，”雷迪說。“房子里的電器最終聚集在這些電源周圍，因為電線只有這么長，就像我們看到間接位點聚集在基因組中的直接位點一樣。”

如果一個家庭離開家，另一個家庭移動 - 代表不同組織類型的牢房 - 可以用不同的配置插入設(shè)備。“這些網(wǎng)點不會改變，但電器會這樣做。”

“這看起來似乎是這些集群的核心，可能有一個或少數(shù)幾個網(wǎng)站真正是主要的'電源插座'，所有東西都可以插入，其他一切都可以循環(huán)進入，”雷迪說。

弗吉尼亞大學(xué)的生物化學(xué)和分子遺傳學(xué)助理教授Mike Guertin表示，“這并不讓我感到驚訝，因為它比一些人希望的更復(fù)雜。”他沒有參與這項研究。

“對我來說最重要的是，這篇論文表明，糖皮質(zhì)激素受體 - 至少在這個系統(tǒng)中 - 不能直接抑制基因表達(dá)，”Guertin說，這將推翻廣泛持有的信念。

這些研究結(jié)果也清楚地表明，尋找基因調(diào)控關(guān)鍵的科學(xué)家在他們面前有大量復(fù)雜的工作。

“這個領(lǐng)域相當(dāng)新生，”蓋爾廷說。“自2007年左右以來，我們只能看到像這樣的全基因組問題。我認(rèn)為我們有很多機會設(shè)計這樣的聰明的，假設(shè)驅(qū)動的實驗，而不僅僅是生成數(shù)據(jù)。”

雷迪無所畏懼。“如果基因組不再是一堆獨立的網(wǎng)站，這些網(wǎng)站會增加一些響應(yīng)，而是在所有這些網(wǎng)站之間進行交互，我們要么必須從根本上改變我們對整個基因組進行建模的方式 - 這是一件大事 - 或者它意味著我們需要開始考慮這些基因組，了解為什么基因受到調(diào)節(jié)以及為什么破壞這種調(diào)節(jié)會導(dǎo)致疾病。“