在過去的100年里，藥物的發(fā)展發(fā)生了巨大變化，從小分子藥物時代發(fā)展到大分子藥物時代，再到近5年來涌起的新浪潮——細(xì)胞藥物和細(xì)胞療法。從2017 年美國FDA批準(zhǔn)了首款CAR-T免疫細(xì)胞療法上市至今，全球已有5款自體CAR-T細(xì)胞的腫瘤治療由FDA批準(zhǔn)上市，由此細(xì)胞治療行業(yè)進(jìn)入全新發(fā)展階段。2021 年，中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了2款CAR-T免疫細(xì)胞治療上市，開啟了我國細(xì)胞治療時代的新元年。

然而，當(dāng)下的細(xì)胞療法由于成本高、效率低等問題仍然難以廣泛普及。未來細(xì)胞治療有可能實現(xiàn)平價嗎?細(xì)胞療法將會在哪些方面實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)突破?

博雅控股集團(tuán)董事長、創(chuàng)始人許曉椿博士在接受藥智網(wǎng)采訪時表示，“細(xì)胞治療現(xiàn)在只是開端，隨著技術(shù)進(jìn)步，細(xì)胞治療的發(fā)展困境將得到解決。”

博雅控股集團(tuán)董事長、創(chuàng)始人許曉椿博士

細(xì)胞療法為何受到追捧?

細(xì)胞治療是利用患者自體(或異體)的細(xì)胞(比如干細(xì)胞或者免疫細(xì)胞)經(jīng)過體外改造，重新輸入患者體內(nèi)，用于治療疾病的治療方法。目前主流的細(xì)胞療法有干細(xì)胞治療和腫瘤免疫細(xì)胞治療等。許曉椿博士認(rèn)為，“細(xì)胞治療技術(shù)是臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展的一個重要的里程碑，優(yōu)勢明顯。”

首先，針對復(fù)雜疾病，細(xì)胞療法成果驚艷。在過去100年的醫(yī)學(xué)發(fā)展中，我們針對的是一些相對簡單的疾病，大多數(shù)情況下用分子藥物就能解決問題。然而，針對一些相對復(fù)雜的疾病，比如腫瘤、衰老以及六千余種罕見病等，仍然缺乏有效的治療手段，整個醫(yī)藥行業(yè)亟需創(chuàng)新療法出現(xiàn)。在過去五年，我們看到CAR-T療法、干細(xì)胞療法等細(xì)胞療法在多種血液疾病、遺傳疾病中展現(xiàn)出了驚人效果，主流觀點的共識是：細(xì)胞療法正在引領(lǐng)著未來醫(yī)學(xué)革命。這其中最令人振奮的地方在于：某些傳統(tǒng)治療手段無效或者治療效果不佳的“疑難雜癥”，細(xì)胞治療打開了新的希望之門。比如，目前已經(jīng)有5款獲批上市的CAR-T免疫細(xì)胞治療，通過改造患者自身免疫性T細(xì)胞來攻擊并摧毀惡性腫瘤，在放療和化療失敗的晚期血液癌領(lǐng)域，療效高達(dá)90%以上。另外，國際上也已經(jīng)有多款獲批的干細(xì)胞藥物，針對諸如地中海貧血、肌萎縮、克羅恩病等這些難治性疾病。隨著細(xì)胞治療的臨床研究在全球火熱開展，不久后，我們還會看到更多的患者獲得疾病治療的新選擇。

第二，細(xì)胞療法具有更可預(yù)測的安全性。細(xì)胞治療采用的是人體自身的“活”細(xì)胞，細(xì)胞本身是一個復(fù)雜的“機(jī)器”，目前上市的細(xì)胞藥物主要有三種形式：其一是采用自體來源的細(xì)胞作為自用的“個性化藥物”，即用自己的細(xì)胞經(jīng)過體外處理后治療自身的疾病;其二是采用免疫原性低，即無排異風(fēng)險的細(xì)胞種類，如間充質(zhì)干細(xì)胞;其三是采用經(jīng)過配型的異體來源細(xì)胞，即配型他人的細(xì)胞后用于治療自身的疾病，如造血干細(xì)胞移植。整體而言，相對來說經(jīng)過臨床驗證的細(xì)胞藥物，具有更可預(yù)測的安全性，藥理活性高、毒副作用小本身便是生物藥的優(yōu)勢。

這并不是說細(xì)胞療法沒有副作用，作為一種活的藥物，細(xì)胞進(jìn)入人體后，也可能會引起細(xì)胞因子風(fēng)暴等“連鎖反應(yīng)”，但這有著可預(yù)測的規(guī)律和控制手段，與普通化學(xué)藥物所產(chǎn)生的不可預(yù)測的毒副作用不同。相對來說，細(xì)胞治療有著更大的安全性。

第三，細(xì)胞療法療效更持久。細(xì)胞藥物本身作為有機(jī)復(fù)合體和“活”的藥物，有著自我再生的能力，進(jìn)入人體后，能夠影響和改造人體內(nèi)的微環(huán)境，分泌細(xì)胞因子或其他生物活性物質(zhì)，我們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞治療通常會有相對更加長久的效果。這也是為什么，我們經(jīng)常看到的細(xì)胞治療往往是一次給藥，而非每天或每周重復(fù)給藥。

昂貴的細(xì)胞療法如何普及?

細(xì)胞治療產(chǎn)品的特征與傳統(tǒng)藥品有顯著區(qū)別，例如：起始原材料來源高度個性化、制備工藝復(fù)雜、生產(chǎn)規(guī)模有限、質(zhì)量研究和質(zhì)量控制難度較大等。許曉椿博士解釋，“當(dāng)前獲批的自體CAR-T療法之所以價格昂貴，其中一個重要的原因便是個性化的藥物生產(chǎn)難以避免的包括場地、人力、物力在內(nèi)的高成本消耗。CAR-T細(xì)胞藥物的生產(chǎn)需要采集患者自身的細(xì)胞、分離出T細(xì)胞，并通過復(fù)雜的程序制造出CAR-T細(xì)胞，這種細(xì)胞藥物的定制化模式難以像傳統(tǒng)藥物那樣實現(xiàn)量產(chǎn)，因而目前CAR-T產(chǎn)品的價格相對昂貴。”目前在中國批準(zhǔn)上市的CAR- T細(xì)胞藥物高達(dá)120萬元一劑，而在美國更是達(dá)到了驚人的300萬元一劑。

但同時，許曉椿博士也認(rèn)為，“細(xì)胞治療價格昂貴不會是一個長期的現(xiàn)象。任何新技術(shù)在出現(xiàn)初期，價格必定很高，哪怕是胰島素剛發(fā)現(xiàn)的時候，價格也是非常高的。細(xì)胞治療也一樣。”

那么細(xì)胞治療成本高、效率低的問題將會如何得到解決呢?

許曉椿博士提出以下三個的途徑：

一是提高生產(chǎn)工藝效率?，F(xiàn)在全球批準(zhǔn)的細(xì)胞療法，包括美國批準(zhǔn)的五款和中國批準(zhǔn)的兩款CAR-T免疫細(xì)胞治療，全部都要求采用全封閉式生產(chǎn)工藝，其生產(chǎn)工藝成本約為10萬美元/每例。尋找能取代傳統(tǒng)制藥工藝、實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)的新一代制造工藝成為免疫細(xì)胞治療藥物開發(fā)者和生產(chǎn)商的重要目標(biāo)。自動化技術(shù)、全封閉式的智能器械平臺給細(xì)胞治療的質(zhì)量控制、規(guī)?；a(chǎn)、成本降低帶來了新的選擇，有少量的技術(shù)企業(yè)開始探索通過自動化的細(xì)胞設(shè)備及集成平臺制造細(xì)胞藥物，博雅也率先推出了專利平臺CAR-TXpress™，用于快速、封閉式、自動化、大規(guī)模地生產(chǎn)CAR-T免疫細(xì)胞藥物，相較傳統(tǒng)的實驗室人工生產(chǎn)方式，CAR-TXpress™能夠?qū)⒓?xì)胞藥物生產(chǎn)成本降低50%-60%，這也能夠幫助細(xì)胞藥物更快地走向真正需要的患者。

二是提高用于治療的細(xì)胞質(zhì)量及治療成功率。免疫細(xì)胞細(xì)胞治療采用患者的自體細(xì)胞，而患者本身處于衰弱狀態(tài)，部分患者T細(xì)胞活性已經(jīng)受到了影響。從細(xì)胞制備技術(shù)出發(fā)，在這些“弱”、“病”細(xì)胞中精準(zhǔn)篩選強(qiáng)壯、健康、高活性的免疫細(xì)胞非常重要，獲得足夠量健康、鮮活的免疫細(xì)胞，并在制備、存儲和運(yùn)輸過程中充分保障細(xì)胞活性直接影響到最終的治療效果;從患者本身出發(fā)，如果有一份在健康的時候就存儲起來的免疫細(xì)胞，其治療成功率和生存機(jī)會也能更高。許曉椿博士介紹：“正是基于此，博雅控股集團(tuán)不僅布局細(xì)胞治療的全產(chǎn)業(yè)鏈覆蓋，關(guān)注細(xì)胞的生產(chǎn)工藝提升、推出高度自動化的細(xì)胞存儲系統(tǒng)以確保細(xì)胞質(zhì)量和活性，同時，我們旗下的細(xì)胞庫也在全世界范圍內(nèi)推動GMP標(biāo)準(zhǔn)的干細(xì)胞和免疫細(xì)胞存儲，我相信未來每個重視健康的家庭，都會選擇存儲一份健康的干細(xì)胞或者免疫細(xì)胞，作為自身家庭私有的醫(yī)學(xué)資源，以保障需要之時細(xì)胞治療的成功率。”

三是降低對復(fù)雜GMP生產(chǎn)的過度依賴。從臨床質(zhì)量需求來看，細(xì)胞藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)必須符合GMP標(biāo)準(zhǔn)。這既需要政策的介入、行業(yè)規(guī)范的約束，企業(yè)或研發(fā)機(jī)構(gòu)也應(yīng)該提早布局，搭建全生命周期的質(zhì)量體系。首先，技術(shù)端口的提升和改善體現(xiàn)在確保細(xì)胞生產(chǎn)達(dá)到GMP標(biāo)準(zhǔn)要求的同時，實現(xiàn)細(xì)胞生產(chǎn)過程的簡化;第二，細(xì)胞藥物的質(zhì)量控制不僅僅體現(xiàn)在生產(chǎn)過程，運(yùn)輸、流通及臨床場景也有很大的革新與改良空間。針對臨床應(yīng)用場景，手術(shù)室及時應(yīng)用系統(tǒng)(Point-of-Care)逐漸成為受到醫(yī)院關(guān)注的新的細(xì)胞治療解決方案，在手術(shù)室的環(huán)境下，通過封閉的自動化手術(shù)室處理系統(tǒng)可以降低對細(xì)胞生產(chǎn)實驗室環(huán)境的要求，1-2小時內(nèi)在醫(yī)院或診所手術(shù)室環(huán)境就能迅速完成目標(biāo)細(xì)胞的提取、乃至細(xì)胞藥物的制造與生產(chǎn)，臨床醫(yī)生在經(jīng)過培訓(xùn)后即可在自動化系統(tǒng)和設(shè)備的幫助下成為細(xì)胞藥物的“生產(chǎn)者”，更即時、更高效、更安全。許曉椿博士認(rèn)為，這會是降低細(xì)胞治療成本、提升細(xì)胞治療可及性的另一個突破點。

據(jù)記者了解，博雅控股集團(tuán)旗下的自體骨髓細(xì)胞快速處理PXP®平臺，已經(jīng)直接在多個國際知名外科中心投入使用，美國最大的運(yùn)動醫(yī)學(xué)連鎖診所之一Orthohealing Center正使用PXP®為患者帶來更前沿的骨科微創(chuàng)細(xì)胞治療解決方案，改善患者的治療體驗。目前PXP®平臺已經(jīng)通過了美國、加拿大、印度等多個地區(qū)的醫(yī)療器械審批。目前這一系統(tǒng)在國內(nèi)已經(jīng)通過了香港衛(wèi)生署醫(yī)療器械注冊，在大陸的醫(yī)療器械審批也正在進(jìn)行中，正逐步填補(bǔ)國內(nèi)細(xì)胞治療和手術(shù)室即時治療系統(tǒng)領(lǐng)的空白。

在采訪的最后，許曉椿博士提到，當(dāng)然還有其他更多的方法和技術(shù)可以降低細(xì)胞治療成本，這也有賴于全行業(yè)各個環(huán)節(jié)的協(xié)同努力。許曉椿博士表示：“我相信未來細(xì)胞治療費(fèi)用不會超過當(dāng)下常見的骨髓移植等，細(xì)胞治療從安全性、有效性到費(fèi)用等角度，都能夠成為大部分患者都可以接受的常規(guī)醫(yī)療途徑。博雅控股集團(tuán)始終關(guān)注整個細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，希望在未來每一個人都能享受到細(xì)胞治療發(fā)展的成果。”

專家簡介：

許曉椿 博士，博雅控股集團(tuán)董事長，創(chuàng)始人，博雅控股集團(tuán)旗下TG醫(yī)療CEO，北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所客座教授。

許曉椿是美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)博士，同時擁有美國艾默里大學(xué)商學(xué)院高級工商管理學(xué)碩士學(xué)位(EMBA)，發(fā)表過40余篇學(xué)術(shù)論文、會議摘要、綜述等，6次在國際上獲得醫(yī)學(xué)研究獎。

許曉椿博士擁有超過20年的生物醫(yī)藥和制藥產(chǎn)業(yè)管理經(jīng)驗，曾先后擔(dān)任美國輝瑞制藥集團(tuán)資深科學(xué)家和項目經(jīng)理及二家美國納斯達(dá)克上市公司研發(fā)總監(jiān)職務(wù)。許曉椿參與開發(fā)的新藥產(chǎn)品Celebrex 和Bextra 2004年的全球年銷售額分別達(dá)到33億美元和13億美元。許曉椿博士主管的藥物研發(fā)，先后已有近10個新藥項目進(jìn)入不同階段的臨床試驗。