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      打破我們DNA的界限
      
			
      
				2019-06-06 09:40:57
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      我們的身體由數(shù)萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞組成，每個(gè)細(xì)胞都有自己的工作。我們胃中的細(xì)胞有助于消化我們的食物，而我們眼中的細(xì)胞可以檢測(cè)到光，而我們的免疫細(xì)胞可以消滅蟲子。為了能夠執(zhí)行這些特定的工作，每個(gè)細(xì)胞都需要一組不同的工具，這些工具由細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)集合形成。這些蛋白質(zhì)的說(shuō)明書寫在我們DNA中的大約20,000個(gè)基因中。
      

      打破我們DNA的界限
      

      盡管所有這些不同的功能和對(duì)不同工具的需求，我們所有細(xì)胞都包含完全相同的DNA序列。但是一個(gè)中心問題仍然沒有答案 - 一個(gè)細(xì)胞如何知道應(yīng)該激活20,000個(gè)基因的哪個(gè)組合來(lái)產(chǎn)生其特定的工具包?
      

      這個(gè)問題的答案可以在我們的蛋白質(zhì)生成基因之間的DNA片段中找到。雖然我們的細(xì)胞含有大量的DNA，但其中只有一小部分實(shí)際上是由基因組成的。我們并不真正理解大多數(shù)其他序列的功能，但我們知道其中一些序列具有調(diào)節(jié)基因活性的功能。一類重要的此類調(diào)節(jié)DNA序列是增強(qiáng)子，其作為開關(guān)可以在需要它們的細(xì)胞中轉(zhuǎn)化基因。
      

      然而，我們?nèi)匀徊幻靼走@些增強(qiáng)子如何知道應(yīng)該在哪些細(xì)胞中激活哪些基因。越來(lái)越清楚的是DNA在細(xì)胞內(nèi)折疊的方式是一個(gè)關(guān)鍵因素，因?yàn)樵鰪?qiáng)子需要能夠與基因物理相互作用才能激活它們。重要的是要意識(shí)到我們的細(xì)胞含有大量的DNA - 大約兩米!- 在一個(gè)非常復(fù)雜的結(jié)構(gòu)中壓縮，使其適合我們的小細(xì)胞。長(zhǎng)串的DNA被折疊成域，這些域聚集在一起形成更大的域，從而形成復(fù)雜的層次結(jié)構(gòu)。這個(gè)域名組織可以防止DNA纏繞在一起，就像它是一個(gè)未纏繞的羊毛球一樣，并允許特定的域在需要時(shí)解開并使用。
      

      研究人員已經(jīng)確定了似乎定義并幫助組織這種結(jié)構(gòu)域的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。一種這樣的蛋白質(zhì)被稱為CTCF，其粘附于經(jīng)常在這些結(jié)構(gòu)域的邊界處發(fā)現(xiàn)的特定DNA序列。為了更詳細(xì)地探索這些CTCF邊界的功能并研究它們?cè)趯⒃鰪?qiáng)子連接到正確基因中可能發(fā)揮的作用，我們的團(tuán)隊(duì)研究了含有α-珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)域，該基因產(chǎn)生我們的紅細(xì)胞使用的血紅蛋白。在我們體內(nèi)循環(huán)氧氣。
      

      首先，正如CTCF在定義邊界中的作用所預(yù)期的那樣，我們發(fā)現(xiàn)CTCF邊界有助于將α-珠蛋白基因組織成紅細(xì)胞內(nèi)的特定結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)。這允許增強(qiáng)子與該特定細(xì)胞類型中的α-珠蛋白基因物理相互作用并接通。然后我們使用CRISPR / Cas9的基因編輯技術(shù)來(lái)剪切通常與CTCF結(jié)合的DNA序列，并發(fā)現(xiàn)這些編輯細(xì)胞中的邊界變得模糊，并且結(jié)構(gòu)域失去其特定形狀。α-球蛋白增強(qiáng)子現(xiàn)在不僅激活α-珠蛋白基因，而且跨越結(jié)構(gòu)域邊界并在相鄰結(jié)構(gòu)域中切換基因。
      

      本研究為CTCF在幫助定義這些結(jié)構(gòu)域邊界以幫助組織我們的DNA并限制細(xì)胞內(nèi)基因活動(dòng)的調(diào)節(jié)方面提供了新的見解。這是一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)，可以解釋導(dǎo)致許多疾病的基因活動(dòng)的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)。例如，在癌癥中，我們DNA中這些邊界序列的突變可能導(dǎo)致驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)的基因的不適當(dāng)激活。
      
			

			
        
      
			
      
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