幾十年來(lái)，醫(yī)生一直在使用抗生素來(lái)對(duì)抗結(jié)核病(TB)。一直以來(lái)，負(fù)責(zé)該疾病的微生物結(jié)核分枝桿菌一直在反擊。當(dāng)面對(duì)當(dāng)前的藥物，例如抗生素利福霉素時(shí)，細(xì)菌經(jīng)常以使其對(duì)治療具有抗性的方式發(fā)生突變。

利福霉素耐藥率穩(wěn)步上升，這對(duì)于試圖治療結(jié)核病的醫(yī)生來(lái)說(shuō)是一個(gè)主要問(wèn)題。但是，根據(jù)洛克菲勒科學(xué)家團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)新研究，大自然可能會(huì)提出一個(gè)解決方案。這項(xiàng)發(fā)表在Nature Communications上的研究表明，在污垢中發(fā)現(xiàn)的抗生素可以破壞突變的分枝桿菌。

大自然的抗生素

利福霉素(Rifamycin)或Rif通過(guò)靶向RNA聚合酶(RNAP)起作用，RNA聚合酶是一種對(duì)細(xì)菌存活至關(guān)重要的酶。當(dāng)編碼RNAP的基因突變時(shí)，抗性就會(huì)發(fā)展：即使是一個(gè)小的遺傳變化也可以阻止Rif與酶結(jié)合并阻礙其功能。

為了規(guī)避抵抗，研究人員需要一種像Rif一樣的藥物，但即使存在突變，也可以與RNAP結(jié)合。雖然一些科學(xué)家可能會(huì)轉(zhuǎn)向?qū)嶒?yàn)室來(lái)合成這樣的分子，但Evnin教授Sean F. Brady卻轉(zhuǎn)向環(huán)境。

“利福霉素是由細(xì)菌自然產(chǎn)生的，”他說(shuō)。“所以我想知道大自然是否也制造了Rif類似物 - 看起來(lái)像利福霉素的分子，但這些分子略有差異。”

為了鑒定任何此類類似物，Brady實(shí)驗(yàn)室對(duì)從全國(guó)各地收集的土壤樣品中發(fā)現(xiàn)的微生物基因進(jìn)行了測(cè)序。他們希望發(fā)現(xiàn)與Rif遺傳相關(guān)的抗生素，但只有很小的變異使它們能夠與突變的RNAP結(jié)合。

這正是他們發(fā)現(xiàn)的。

通過(guò)他們的土壤探測(cè)，研究人員發(fā)現(xiàn)了一組天然抗生素，稱為kanglemycins或kangs，與利福霉素共用大部分基因。此外，博士后助理James Peek的分析顯示，這些抗生素能夠?qū)箤?duì)Rif無(wú)反應(yīng)的細(xì)菌。

布拉迪假設(shè)康應(yīng)可能是出現(xiàn)在應(yīng)對(duì)與醫(yī)院中存在的那些相反的進(jìn)化壓力的時(shí)候出現(xiàn)的。在臨床環(huán)境中，細(xì)菌通過(guò)不斷發(fā)展的保護(hù)性突變對(duì)抗生素的攻擊做出反應(yīng)。反過(guò)來(lái)，研究人員制造出更強(qiáng)大的抗生素; 并且，隨著時(shí)間的推移，細(xì)菌會(huì)進(jìn)一步發(fā)生突變以逃避這些新攻擊。在性質(zhì)上，布雷迪假設(shè)，細(xì)菌和抗生素可能會(huì)進(jìn)行類似的軍備競(jìng)賽。

污垢中的細(xì)菌相互競(jìng)爭(zhēng)。細(xì)菌物種參與競(jìng)爭(zhēng)的一種方法是產(chǎn)生像Rif這樣的毒素，它們可以作為天然抗生素。與醫(yī)院中的細(xì)菌一樣，土壤中的細(xì)菌通過(guò)以賦予對(duì)毒素的抗性的方式進(jìn)行突變來(lái)應(yīng)對(duì)這些威脅。但是，隨著時(shí)間的推移，它們的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手細(xì)菌也可能發(fā)生變異，產(chǎn)生更強(qiáng)的抗生素。推測(cè)布拉迪，康斯可能是這種競(jìng)爭(zhēng)的結(jié)果。

“天然抗生素可能與我們?cè)谂R床上使用抗生素的選擇壓力相同，”他說(shuō)。“如果情況確實(shí)如此，那么我們就會(huì)看到利福霉素的天然類似物，如kangs，可以克服阻力。”

一個(gè)有利的聚合酶口袋

為了解這些新發(fā)現(xiàn)的抗生素是如何有效對(duì)抗變異的結(jié)核菌株的，研究副教授伊麗莎白坎貝爾，杰克菲什曼教授和高級(jí)研究員Mirjana Lilic的Seth A. Darst分析了他們的結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)，盡管他們的炕類似于利福霉素，但抗生素具有幾個(gè)獨(dú)特的特征，包括附加在核心結(jié)構(gòu)上的額外的糖和額外的酸。研究人員了解到，這些微觀的繁榮賦予了該分子一種新的方式來(lái)結(jié)合和干擾RNAP，使炕能夠靶向不受Rif影響的細(xì)菌。

坎貝爾說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)額外的糖可以讓康樂(lè)霉素停靠在其他藥物沒(méi)有利用的RNAP口袋中。” 事實(shí)上，她說(shuō)，在這項(xiàng)研究之前，科學(xué)家并不知道這樣的口袋甚至存在。

這個(gè)擴(kuò)展塢的發(fā)現(xiàn)為研究人員提供了開(kāi)發(fā)更強(qiáng)大抗生素的新策略?，F(xiàn)在意識(shí)到迄今為止隱藏的RNAP口袋，科學(xué)家們可以搜索或合成利用它的新藥。

坎貝爾說(shuō)：“我們?nèi)匀幌Ｍ吹娇顾幮栽黾拥男Я透鼜V泛的活動(dòng)。” “但這項(xiàng)研究告訴我們，我們正走在正確的軌道上。”