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      科普家族性非髓樣甲狀腺癌及高甘油三酯血癥患者
      
			
      
				2020-02-03 19:32:49
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      狀腺癌在美國很常見，2015年預(yù)計(jì)會超過62,000例。濾泡細(xì)胞源性甲狀腺癌占所有甲狀腺癌病例的95%以上，其余癌癥來自卵泡旁細(xì)胞(甲狀腺髓樣癌)。 )。家族性非髓樣甲狀腺癌占所有甲狀腺癌病例的3%至9%，具有常染色體顯性遺傳方式。1,2它可能是綜合征的，是已知易感基因之一的家族性癌癥綜合征(家族性腺瘤性息肉病，Gardner綜合征，Cowden病，Carney復(fù)合體1型，Werner綜合征和DICER1綜合征)的一部分。 ，也可能是唯一的癌癥(非綜合征)。2,3非綜合征性家族性非甲狀腺髓樣癌占所有家族性甲狀腺非髓樣癌病例的95%以上。2家族性非髓樣甲狀腺癌的大多數(shù)病例是乳頭狀甲狀腺癌，這是最常見的甲狀腺癌類型。
      

      科普家族性非髓樣甲狀腺癌及高甘油三酯血癥患者
      

      非綜合征性家族性非髓樣甲狀腺癌的臨床定義是在兩個或多個一級親屬中存在甲狀腺癌且不存在其他易患的遺傳或環(huán)境因素。家族性非髓樣甲狀腺癌與其他家庭成員中甲狀腺良性腫瘤的發(fā)生率顯著增加有關(guān)，并且同一家族中可發(fā)生濾泡細(xì)胞來源的甲狀腺癌的不同組織學(xué)亞型。1,4,5已報告了非綜合征性家族性非髓樣甲狀腺癌的幾種候選染色體基因座(1q21、6q22、8p23.1-p22和8q24)和易感基因(SRGAP1，NKX2-1和FOXE1)，這表明多基因家族性癌癥綜合征。2,6-8
      

      在這項(xiàng)研究中，我們使用了下一代測序來分析患有甲狀腺乳頭狀癌但沒有任何已知家族性癌癥綜合征的家庭的外顯子組。我們在HABP2中鑒定出一個種系變體(也稱為FSAP，PHBP和HGFAL)，該變體與親屬的所有受影響成員隔離，并且在未受影響的配偶中不存在。的G534E變種HABP2與受影響的成員在甲狀腺腫瘤中的蛋白表達(dá)增加相關(guān)，但在正常的甲狀腺組織中不表達(dá)，在散發(fā)性甲狀腺乳頭狀癌病例中的表達(dá)不那么明顯。功能研究表明，G534E變異導(dǎo)致集落和病灶形成增加以及細(xì)胞遷移，這是惡性轉(zhuǎn)化的標(biāo)志。我們的研究結(jié)果表明，HABP2是濾泡細(xì)胞起源的甲狀腺癌的易感基因。
      

      科普家族性非髓樣甲狀腺癌及高甘油三酯血癥患者
      

      載脂蛋白C-III(APOC3)是血漿甘油三酸酯水平的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。甘油三酸酯水平升高與不良心血管事件和胰腺炎的風(fēng)險有關(guān)。ISIS 304801是APOC3合成的第二代反義抑制劑。
      

      方法
      

      我們進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照，劑量范圍為2期的研究，以評估空腹甘油三酯水平在350 mg /分升(4.0 mmol /升)和2000 mg /分升(22.6 mmol)之間的未經(jīng)治療的患者中的ISIS 304801 (ISIS 304801單藥研究組)，以及接受穩(wěn)定的貝特類藥物治療的患者，空腹甘油三酯水平介于225 mg /分升(2.5 mmol /升)和2000 mg /分升之間(ISIS 304801-纖維化研究組)。符合條件的患者被隨機(jī)分配接受ISIS 304801(劑量范圍為100至300 mg)或安慰劑，每周一次，持續(xù)13周。主要結(jié)果是APOC3水平相對于基線的百分比變化。
      

      結(jié)果
      

      在ISIS 304801單藥治療隊(duì)列中共治療了57名患者(41名接受了活性藥物，16名接受了安慰劑)，在ISIS 304801纖維聯(lián)合隊(duì)列中接受了28名患者的治療(20名接受了活性藥物，8名接受了安慰劑)。兩個隊(duì)列中的平均甘油三酯基線水平分別為581±291 mg /分升(6.6±3.3 mmol /升)和376±188 mg /分升(4.2±2.1 mmol /升)。使用ISIS 304801進(jìn)行治療時，以單一藥物給藥時，血漿APOC3水平呈劑量依賴性且長期下降(100 mg組降低40.0±32.0%，200 mg組降低63.8±22.3%， 300 mg組為79.6±9.3%，而安慰劑組為4.2±41.7%，而作為貝特類藥物的追加給藥(200 mg組為60.2±12.5%降低)組和70.9±13。300 mg組為0%，而安慰劑組為2.2±25.2%。甘油三酸酯水平觀察到一致降低31.3%至70.9%。在此短期研究中未發(fā)現(xiàn)安全隱患。
      

      結(jié)論
      

      我們發(fā)現(xiàn)，在具有廣泛基線水平的患者中，通過選擇性反義抑制APOC3合成，ISIS 304801的治療與甘油三酯水平的顯著降低有關(guān)。
      
			

			
        
      
			
      
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