一項(xiàng)全新的基因治療技術(shù)于2019年12月16日在“自然生物醫(yī)學(xué)工程”雜志上發(fā)表?？茖W(xué)家們利用人類(lèi)細(xì)胞的潛力，生產(chǎn)出含有編輯基因的生物納米粒子，以便他們能夠?qū)⒂幸娴幕虿迦氲皆馐芨鞣N疾病過(guò)程的人中。

證明概念的研究不僅僅證明了這是一個(gè)好主意：在被誘導(dǎo)發(fā)展為腦瘤的小鼠中，這種療法減緩了腫瘤的生長(zhǎng)速度，并使它們能夠活得更長(zhǎng)。當(dāng)我們記得膠質(zhì)瘤在人類(lèi)10個(gè)腦瘤中占8個(gè)時(shí)，這一發(fā)現(xiàn)就變得更加重要了。

從事這項(xiàng)研究的科學(xué)家們利用了稱(chēng)為外顯子的細(xì)胞器。這些是微小的氣泡，以膜為界，并由細(xì)胞釋放，以攜帶信號(hào)分子到其他細(xì)胞。這些自然發(fā)生的膜囊，或小泡，是生物兼容的，以及能夠攜帶有效載荷周?chē)纳眢w。它們不會(huì)引起免疫反應(yīng)，因?yàn)樗鼈兪撬拗髯陨砩眢w的一部分。此外，每個(gè)細(xì)胞中都有很多外顯子。

科學(xué)家們面臨的挑戰(zhàn)是在納米大小的外體中壓縮所需的遺傳數(shù)據(jù)。要想有效，遺傳密碼的大小必須相當(dāng)大。在本工作中得出的解決方案是利用人類(lèi)細(xì)胞來(lái)制造非常大規(guī)模的外體。然后，研究人員豐富了產(chǎn)生的溶液，以收集數(shù)百萬(wàn)外顯子并凈化它們。然后這些藥物被作為藥物載體使用。

外體有一個(gè)獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)-一旦他們被注射到血液循環(huán)中，他們就會(huì)前往合適的地點(diǎn)釋放他們的負(fù)荷，而不會(huì)動(dòng)搖。它們甚至可以跨越血腦屏障，而不必高濃度存在，不像其他粒子。

研究人員詹姆斯·李（JamesLee）將攜帶藥物的外體描述為“圣誕禮物：禮物在一個(gè)包裝好的容器里，郵資已經(jīng)支付并準(zhǔn)備好了。”他稱(chēng)這是一種“自然母親誘導(dǎo)的治療納米粒子”，他說(shuō)，他們繼續(xù)給予。

正是在2017年，Lee和他當(dāng)時(shí)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種新的技術(shù)來(lái)幫助將成人細(xì)胞轉(zhuǎn)化為能夠治療患者體內(nèi)疾病的任何必需的細(xì)胞類(lèi)型。這種叫做組織納米轉(zhuǎn)染的新方法具有促進(jìn)再生醫(yī)學(xué)的潛力。在這里，他們使用了一個(gè)芯片，該芯片使用納米技術(shù)將其生物分子的貨物直接卸載到表層中，以刺激皮膚細(xì)胞在需要時(shí)分化為其他類(lèi)型的細(xì)胞。

研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，組織納米轉(zhuǎn)染通過(guò)外顯子起作用-這些載體將再生刺激輸送到皮膚表面深處的細(xì)胞中。

在目前的研究中，他們調(diào)整了這一點(diǎn)，以開(kāi)發(fā)一種新的技術(shù)，他們稱(chēng)之為細(xì)胞納米穿孔。

在這里，他們把從人體組織中捐贈(zèng)的大約100萬(wàn)個(gè)細(xì)胞，如從人體脂肪中提取的間充質(zhì)細(xì)胞，放在一種納米尺度的特殊改性硅芯片上。然后，他們利用電場(chǎng)將人工修飾的DNA強(qiáng)制進(jìn)入細(xì)胞。在這種用DNA“強(qiáng)制喂食”的影響中，細(xì)胞必須驅(qū)逐從合成DNA轉(zhuǎn)錄的不必要的信使RNA，并修復(fù)因強(qiáng)行進(jìn)入DNA而產(chǎn)生的洞。

為了做到這一點(diǎn)，細(xì)胞使用外顯子來(lái)包裝垃圾，并恢復(fù)膜的完整性。通過(guò)這樣做，他們釋放出含有由人工DNA編碼的藥物（m RNA）的外體。因此，研究人員通過(guò)轉(zhuǎn)錄他們引入的新DNA，迫使人體自身的細(xì)胞從頭產(chǎn)生含有所需治療劑的納米粒子。

利用電刺激合成DNA的進(jìn)入還有另一個(gè)優(yōu)勢(shì)-它將治療基因的數(shù)量提高了3個(gè)數(shù)量級(jí)，因?yàn)榧?xì)胞釋放出大量的外體。這標(biāo)志著模型的可伸縮性達(dá)到了足以在人體中產(chǎn)生魯棒效應(yīng)的水平。

選擇合適的基因來(lái)修復(fù)任何遺傳問(wèn)題是這一過(guò)程中的關(guān)鍵一步。在這里，研究人員測(cè)試了PT EN基因?qū)δz質(zhì)瘤的影響。這是一種抑制癌變的基因。如果受到抑制性或非功能性突變的影響，它允許癌細(xì)胞不受控制的生長(zhǎng)。

為了將這種物質(zhì)喂給膠質(zhì)瘤細(xì)胞，研究人員精確地復(fù)制了這種基因，然后引入了人造DNA。這是由細(xì)胞轉(zhuǎn)錄成一個(gè)mRNA分子，告訴細(xì)胞如何制造某種蛋白質(zhì)。這些細(xì)胞作為修復(fù)和清理過(guò)程的一部分產(chǎn)生的外體含有這種mRNA，并且可以很容易地跨越血腦屏障，在所需的部位-大腦-傳遞治療基因。

這種治療的優(yōu)點(diǎn)是明顯的：外體是無(wú)毒的，非免疫的。它們可以在體內(nèi)自由旅行，跨越幾乎每一道屏障，包括血腦屏障——這可以阻止大多數(shù)藥物。此外，它們被編程為針對(duì)正確的點(diǎn)，這樣它們就不會(huì)無(wú)意中殺死正常細(xì)胞。

進(jìn)一步的試驗(yàn)表明，與其他用作對(duì)照的分子相比，大部分外顯體可能最終進(jìn)入腦腫瘤并抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。這意味著除了腦腫瘤外，這種療法還可以在阿爾茨海默病和帕金森病等疾病中傳遞修復(fù)基因。