哈佛醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們進(jìn)行的一項新研究發(fā)現(xiàn)，老鼠膽量中的神經(jīng)不僅能感知沙門氏菌的存在，而且還可以通過部署兩道防線來積極防御這種有害細(xì)菌的感染。

這項研究將于12月5日在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表，它以嶄新的視角詮釋了神經(jīng)系統(tǒng)的經(jīng)典觀點，即它只是看門狗，可以發(fā)現(xiàn)危險并提醒身體注意其存在。結(jié)果表明，通過直接干擾沙門氏菌感染腸道的能力，神經(jīng)系統(tǒng)既是危險的檢測者，也是防御它的防御者。

這項研究的首席研究員，哈佛醫(yī)學(xué)院布拉瓦特尼克研究所免疫學(xué)助理教授神經(jīng)免疫學(xué)家Isaac Chiu說：“我們的結(jié)果表明神經(jīng)系統(tǒng)不僅僅是一個簡單的傳感器和警報系統(tǒng)。” “我們發(fā)現(xiàn)腸道中的神經(jīng)細(xì)胞超越了腸道。它們調(diào)節(jié)腸道免疫力，維持腸道穩(wěn)態(tài)，并為感染提供積極的保護(hù)。”

具體來說，實驗表明，嵌入沙門氏菌的小腸和位于小腸細(xì)胞下方的痛覺神經(jīng)元被沙門氏菌激活，沙門氏菌是一種食源性細(xì)菌，占全球所有腹瀉病的四分之一。

一旦激活，神經(jīng)就會采取兩種防御策略，以防止蟲子感染腸道并擴散到身體的其他部位。首先，它們調(diào)節(jié)細(xì)胞門，使微生物和各種物質(zhì)進(jìn)入小腸和從小腸中出來。其次，它們增加了稱為SFB(分段絲狀細(xì)菌)的保護(hù)性腸道微生物的數(shù)量，這些微生物是小腸微生物組的一部分。

細(xì)菌使我們緊張

在正常情況下，派伊爾斑塊-僅在小腸壁上發(fā)現(xiàn)的淋巴和免疫組織簇-掃描環(huán)境，取樣物質(zhì)并確定可以進(jìn)入腸內(nèi)的物質(zhì)。為了執(zhí)行此功能，派伊爾氏淋巴結(jié)上布滿了微折疊細(xì)胞或M細(xì)胞，M細(xì)胞是打開和關(guān)閉以調(diào)節(jié)物質(zhì)和微生物向腸道內(nèi)流入的細(xì)胞通道。M細(xì)胞是沙門氏菌和其他危險細(xì)菌入侵小腸的主要切入點。為此，將沙門氏菌細(xì)菌注入刺激腸道細(xì)胞變成M細(xì)胞的腸道轉(zhuǎn)錄因子中。接下來，沙門氏菌會閂鎖在M細(xì)胞(細(xì)胞門)上的糖上，并利用其觸角將門打開。

為了了解痛覺腸道神經(jīng)元在感染保護(hù)中的作用，研究人員比較了有或沒有它們的小鼠對沙門氏菌的反應(yīng)。一組小鼠的腸道神經(jīng)元完好無損，另一組小鼠的這些神經(jīng)元基因被禁用或缺失，而另一組小鼠則被化學(xué)禁用。

實驗表明，在沙門氏菌存在的情況下，腸道神經(jīng)元會通過釋放一種稱為CGRP的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)而反擊，這會減慢M細(xì)胞的分化，從而減少沙門氏菌可以使用的切入點數(shù)量。此外，實驗表明，腸道神經(jīng)元會發(fā)出另一種防御形式。通過釋放CGRP，它們增強了SFB微生物的存在-SFB微生物除了具有其他有益功能外，還可以防止沙門氏菌入侵。確切的方法尚不清楚，但是Chiu及其同事說，一個合理的機制可能是SFB使用其微小的小鉤子將自身附著在腸壁上并形成可以防止致病細(xì)菌的驅(qū)蟲涂層。

兩種防御機制均在具有完整腸道神經(jīng)元的小鼠中可靠地發(fā)揮作用。然而，在缺乏這些腸道神經(jīng)元的動物中并非如此。確實，具有失活神經(jīng)元的小鼠的腸道活檢顯示，沙門氏菌比具有完整神經(jīng)元的動物更易滲透其Peyer斑。神經(jīng)元缺陷動物的腸道中也缺乏保護(hù)性SFB微生物。毫不奇怪，與具有完整神經(jīng)纖維的小鼠相比，這些小鼠罹患沙門氏菌的比例更高，而且患病范圍更廣。

他說：“越來越明顯的是，神經(jīng)系統(tǒng)以各種方式直接與傳染性生物發(fā)生相互作用，從而影響免疫力。” “細(xì)菌確實確實使我們感到不安。”

該發(fā)現(xiàn)與Chiu研究小組過去的研究一致，該研究表明感染與神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間存在強大的三向相互作用。但是與新發(fā)現(xiàn)相反，以前的工作表明，有時感染性生物可以利用神經(jīng)系統(tǒng)來發(fā)揮其優(yōu)勢。例如，Chiu先前的研究發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重的肺部感染金黃色葡萄球菌(俗稱金黃色葡萄球菌)的情況下，肺中的神經(jīng)可以改變免疫反應(yīng)。在另一項研究中，Chiu的研究小組發(fā)現(xiàn)，這種會引起食肉疾病的細(xì)菌會劫持神經(jīng)，從而削弱免疫防御能力并削弱人體防御能力。

多樣化的曲目

新的發(fā)現(xiàn)增加了越來越多的知識，表明神經(jīng)系統(tǒng)的功能范圍遠(yuǎn)不止于往返大腦的信號。

“我們的發(fā)現(xiàn)說明了神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的重要相互作用，”該研究第一作者，邱實驗室的免疫學(xué)研究員妮可·賴說。“這顯然是一條雙向高速公路，兩個系統(tǒng)都可以發(fā)送消息并相互影響以調(diào)節(jié)感染期間的保護(hù)性反應(yīng)。”

確實，腸道含有很多神經(jīng)，因此通常被稱為第二大腦。作為旨在警告身體迫在眉睫的威脅的警報系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)的動作超快。因此，研究人員說，新發(fā)現(xiàn)表明進(jìn)化已經(jīng)利用了該功能來增強保護(hù)。

“如果您考慮一下，神經(jīng)系統(tǒng)參與免疫是通過重新利用現(xiàn)有功能來保護(hù)腸道免受感染的一種進(jìn)化智能方法，” Chiu說。

研究人員說，他們的發(fā)現(xiàn)還可以幫助解釋以前的觀察結(jié)果，即使用阿片類藥物(可以使痛覺神經(jīng)纖維沉默)和其他神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物可以使人們更容易感染。

他說：“如果你調(diào)低神經(jīng)信號來減輕疼痛，那可能會無意中削弱它們的保護(hù)能力。” “我們的觀察支持這一想法。”

研究小組說，腸道神經(jīng)元與守衛(wèi)性M細(xì)胞之間的相互作用代表了一個有待進(jìn)一步研究的領(lǐng)域，因為M細(xì)胞(小腸的分子門)也被其他引起嚴(yán)重人類疾病的生物(包括細(xì)菌)所利用。大腸桿菌，志賀氏菌和耶爾森氏菌以及病毒是錯誤傳播的蛋白質(zhì)的自我繁殖團(tuán)塊，會引起罕見但普遍致命的神經(jīng)退行性疾病。

該結(jié)果還指出了可能的治療途徑，該途徑涉及調(diào)節(jié)神經(jīng)信號傳導(dǎo)以增強腸道免疫力或腸道炎癥。

“這種想法是，如果我們能夠以某種方式刺激這些保護(hù)性腸道神經(jīng)元或模仿它們的活性，我們就可以激活免疫反應(yīng)并增強人體抵御感染的能力，”邱說。