極早的嬰兒有威脅生命的感染風(fēng)險(xiǎn)，這些感染會(huì)從腸道擴(kuò)散到他們的體內(nèi)。生命最初三天后的感染稱為遲發(fā)性敗血癥或LOS。

阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的研究人員現(xiàn)在在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上的一篇文章中報(bào)道了一種新的LOS模型，他們表明破壞腸道中微生物的正常成熟可以使新生的幼崽對(duì)LOS高度敏感。

此外，他們發(fā)現(xiàn)，通過在侵襲性肺炎克雷伯菌的攻擊之前，給幼崽特定的保護(hù)性細(xì)菌，可以預(yù)防致命的感染。

我們的發(fā)現(xiàn)為合理設(shè)計(jì)和測(cè)試有效的益生菌療法以保護(hù)處于危險(xiǎn)中的早產(chǎn)兒提供了可能性。這些研究證實(shí)了臨床研究，表明單一細(xì)菌物種的過度生長(zhǎng)通常被稱為L(zhǎng)OS。

我們的模型應(yīng)有助于定義機(jī)制，通過這些機(jī)制，新生兒發(fā)育中的微生物組的先驅(qū)物種可預(yù)防-;或未能防止-; 易患LOS的營(yíng)養(yǎng)不良。”

Jeffrey Singer博士和MD Casey Weaver通訊作者

他們的模型得益于這樣的事實(shí)，即新生幼犬的腸道在出生后仍在發(fā)育，類似于極早產(chǎn)嬰兒仍在發(fā)育的腸道。

在UAB，Singer是MD / Ph.D的學(xué)生。醫(yī)學(xué)科學(xué)家培訓(xùn)計(jì)劃和Weaver是Wyatt和Susan Haskell病理學(xué)醫(yī)學(xué)卓越教授。

生物發(fā)光

UAB研究人員將強(qiáng)毒的肺炎克雷伯菌菌株Kp-43816放入幼犬的胃中。

細(xì)菌帶有生物發(fā)光標(biāo)記，使研究人員可以使用成像系統(tǒng)查看細(xì)菌在活體動(dòng)物的腸道中生長(zhǎng)的位置，然后測(cè)量微生物從腸中擴(kuò)散到身體其他部位的侵入性擴(kuò)散。通過近一英寸的組織可以看到活體動(dòng)物中的生物發(fā)光細(xì)菌。

研究人員使用劑量在10天之內(nèi)造成50%的死亡率的方法，發(fā)現(xiàn)腸道外易位發(fā)生在克雷伯氏菌定植在腸道最密集的地方。但是，并非所有患有營(yíng)養(yǎng)不良的幼崽都患有敗血癥，就像并非所有患有營(yíng)養(yǎng)不良的早產(chǎn)兒都患有LOS。

當(dāng)UAB小組將相同劑量的無毒肺炎克雷伯菌菌株Kp-39放入胃中時(shí)，得出了令人感興趣的結(jié)果。Kp-39并未引起幼仔死亡，但它也從腸道轉(zhuǎn)移到腹部，與Kp-43816一樣，它也感染了肝臟和腸系膜。在接下來的9天中清除了Kp-39感染。

這表明兩種肺炎克雷伯菌都能夠從腸道中擴(kuò)散出來，但是易位后免疫防御系統(tǒng)對(duì)宿主清除的差異導(dǎo)致了這些相關(guān)菌株的毒力差異。

確實(shí)，當(dāng)任一菌株直接注射到腹膜中時(shí)- 繞開了從腸道轉(zhuǎn)移的需要- Kp-43816在一天之內(nèi)造成100%的死亡率，但是Kp-39在幼崽中沒有引起死亡率，一周內(nèi)就清除了。

研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌周圍的膠囊中的差異使Kp-43816比Kp-39更能抵抗免疫細(xì)胞清除感染的吞噬作用。

Singer和Weaver說：“因此，特別是在Kp-43816感染模型為L(zhǎng)OS的情況下，Kp-39可以追蹤營(yíng)養(yǎng)不良，而不會(huì)引起敗血癥和死亡率的混淆。”

然后，研究人員發(fā)現(xiàn)，改變幼仔的微生物組可以改變對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良和LOS的敏感性。

眾所周知，正常的腸道微生物組在限制病原體的定殖和傳播方面具有關(guān)鍵作用。在無菌條件下飼養(yǎng)的沒有微生物組的幼仔對(duì)Kp-43816 LOS均易感。

為了進(jìn)一步觀察，研究人員在分娩前一天開始，然后在感染克雷伯菌之前幾天，用兩種抗生素處理了水壩。

兩種抗生素吸收不良，不太可能傳播給幼犬。但是它們會(huì)以不同的方式改變母親的腸道微生物群，進(jìn)而改變幼崽從大壩出生后獲得的微生物組。

UAB小組發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，服用慶大霉素的母親幼仔對(duì)敗血癥的敏感性更高，而服用萬古霉素的母親幼仔對(duì)敗血癥的敏感性更低。

當(dāng)使用無毒的Kp-39重復(fù)抗生素實(shí)驗(yàn)時(shí)，沒有死亡。但是，與對(duì)照組相比，母親接受了萬古霉素治療的幼崽的Kp-39較少，或營(yíng)養(yǎng)不良癥較少。與對(duì)照組相比，母親服用慶大霉素的幼仔顯示出更多的Kp-39或更多的營(yíng)養(yǎng)不良。

保護(hù)性細(xì)菌

區(qū)別?

研究人員發(fā)現(xiàn)，萬古霉素水壩幼崽的腸道微生物組中乳酸菌細(xì)菌含量更高，慶大霉素水壩幼崽的乳酸菌數(shù)量較少。

因此，乳桿菌的存在與否似乎分別與對(duì)新生兒營(yíng)養(yǎng)不良和LOS的耐藥性或易感性有關(guān)。

DNA分析表明，萬古霉素幼蟲主要由鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus murinus)種組成，而慶大霉素幼犬則基本上沒有鼠李糖乳桿菌(L. murinus)。

他們還發(fā)現(xiàn)穆氏乳桿菌對(duì)慶大霉素敏感，對(duì)萬古霉素具有抗性，這表明慶大霉素處理殺死了大壩中的這種保護(hù)性物種，從而阻止了其通過垂直傳播進(jìn)入幼犬。

當(dāng)在克雷伯氏菌攻擊之前對(duì)鼠李斯特菌進(jìn)行預(yù)防性給予慶大霉素幼犬時(shí)，與對(duì)照組相比，它可以大大減少Kp-39的過度生長(zhǎng)。

通過一系列不同的實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)，一種益生菌大腸桿菌也能夠?qū)c大霉素幼犬提供保護(hù)。對(duì)于其他幾種常用的乳酸桿菌益生菌物種，未發(fā)現(xiàn)這種保護(hù)作用。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，像極早產(chǎn)的嬰兒一樣，年輕的幼犬具有被稱為兼性厭氧菌的細(xì)菌所占據(jù)的微生物群落，這些細(xì)菌可以在有氧或無氧條件下生長(zhǎng)。

隨著幼崽的長(zhǎng)大，它們的微生物群落變得更像足月嬰兒，因?yàn)樗鼈儽环Q為專性厭氧菌的細(xì)菌所控制，這種細(xì)菌在沒有氧氣的情況下生長(zhǎng)良好，但是如果存在氧氣就會(huì)死亡。幼犬，以成熟的微生物組為主，專性厭氧菌，對(duì)新生兒營(yíng)養(yǎng)不良有抵抗力。

看來新生幼崽的腸腔中存在氧氣阻止了專性厭氧菌的定植。UAB的研究人員假設(shè)這可能解釋了為什么在極低體重的嬰兒中營(yíng)養(yǎng)不良更為普遍。

辛格和韋弗說：“我們的研究結(jié)果表明，微生物組的正常組成既有必要也有足夠的緩沖緩沖腸道中病原菌的擴(kuò)展，以預(yù)防LOS。” “它們進(jìn)一步為理解為什么某些益生菌具有保護(hù)性而另一些益生菌沒有保護(hù)性提供了基礎(chǔ)。這可能對(duì)臨床實(shí)踐具有重要意義，因?yàn)槟阁w和新生兒使用抗生素都可以改變新生兒的微生物組，而超低出生體重的嬰兒則可以。給予益生菌，沒有明確的益生菌種類證據(jù)。”