雖然最新的基因組測序技術(shù)可以生成基因組變異的詳細(xì)目錄，但研究人員面臨著將導(dǎo)致疾病的變異與不能導(dǎo)致疾病的變異區(qū)分開的持續(xù)挑戰(zhàn)?？茖W(xué)家估計每個人的基因組包含三到四百萬個基因組變異，這是DNA序列的特定變化。

“決定哪些基因組變異是疾病的重要參與者可能是我們在試圖在醫(yī)學(xué)中實施基因組數(shù)據(jù)時面臨的最困難的挑戰(zhàn)，”詹姆斯埃文斯博士，博士，大學(xué)遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)杰出教授杰出教授北卡羅來納州教堂山分校。“由于人類基因組中存在數(shù)百萬種變異體，因此很難將特定變異體暗示為對疾病產(chǎn)生影響，而且大多數(shù)變種很少見，并且對健康沒有太大影響。這可能是一項長期挑戰(zhàn)。”

研究一個患有罕見疾病的家庭的臨床醫(yī)生和研究人員常常遇到似乎有責(zé)任的DNA突變或變異 - 只能找到其他具有相同突變但沒有患病或受到較小程度影響的人。

在出現(xiàn)2014年4月24日一紙，在雜志自然，作者提出了一套基因組學(xué)方法來暗示涉及一個或有對個人開發(fā)罕見病風(fēng)險大的影響基因的少數(shù)罕見的遺傳變異。這些相同的方法可能有助于研究人員識別影響癌癥和心血管疾病等復(fù)雜疾病的變異。

識別重要變體的風(fēng)險可能很高。“基于可疑的關(guān)聯(lián)證據(jù)，診所正在發(fā)生錯誤，”共同作者Teri Manolio博士說，他是國家人類基因組研究所(NHGRI)基因組醫(yī)學(xué)部主任。“人們得出的結(jié)論是，如果患者的病變與之前與某種疾病有關(guān)的病變相同，那么他們也必須患有相同的疾病。因此，醫(yī)療決策是基于這些信息，有時會損害患者的利益。 “。

錯誤解釋變異可能導(dǎo)致誤診和不必要的篩查測試和治療，包括手術(shù)。同時，個人可能無法獲得所需的診斷測試或治療。

根據(jù)NHGRI于2012年9月召開的研討會的會議記錄，這些建議側(cè)重于幾個關(guān)鍵領(lǐng)域，如研究設(shè)計，基因和變異水平的含義，數(shù)據(jù)庫和診斷的影響?；蛩胶x是指發(fā)現(xiàn)基因改變可能導(dǎo)致或促成疾病的證據(jù)。變異水平的含義 - 將變異與疾病聯(lián)系起來 - 通常更難確定，因為每個基因通常有許多變異。

研討會參與者建議，研究應(yīng)具有足夠大的樣本量，以確定基因或變異是否可能影響疾病。

“我們的討論發(fā)現(xiàn)了兩個不同的軸，以確定變異與疾病有關(guān)，”醫(yī)學(xué)博士，醫(yī)學(xué)博士，波士頓馬薩諸塞州綜合醫(yī)院的第一作者和醫(yī)學(xué)助理教授Daniel MacArthur說。“首先，需要有一些統(tǒng)計證據(jù)證明基因與疾病過程有關(guān)。其次，對于該特定變異的特定患者，有多少證據(jù)表明該變異引起了疾病?”

麥克阿瑟博士補(bǔ)充說，設(shè)計研究的科學(xué)家需要考慮疾病的潛在遺傳基礎(chǔ)。“它會受到常見或罕見變化的驅(qū)動嗎?” 他說。

該論文強(qiáng)調(diào)需要仔細(xì)權(quán)衡分析基因和變異的證據(jù)，以確定它們在疾病中的潛在作用。在一組人中發(fā)現(xiàn)同一基因中的新突變并不一定意味著它們會導(dǎo)致病情。例如，最近在945個家庭中進(jìn)行的一些研究，每個家庭都有一個患有自閉癥的孩子，在一個名為TTN的極大基因中發(fā)現(xiàn)了四個突變。然而，調(diào)查人員并不認(rèn)為基因突變會導(dǎo)致孤獨癥。使用考慮到基因大小，突變率和其他因素的統(tǒng)計模型，研究人員確定突變可能是偶然發(fā)生的。

“這些指南對于研究界來說是有用的，可以作為解決影響疾病變異的挑戰(zhàn)的起點，”醫(yī)學(xué)博士，NHGRI醫(yī)學(xué)基因組學(xué)和代謝遺傳學(xué)分會的共同作者兼主任Leslie Biesecker說。“同行評審社區(qū)可以使用這些指南為聲稱基因或變異與疾病相關(guān)聯(lián)的論文中所需的證據(jù)類型設(shè)定基準(zhǔn)。”

難以暗示變體

作者指出，由于每個個體中存在大量的基因組突變和變體，個體基因組序列信息的日益增加的可用性可能比以往更容易被誤解。根據(jù)Manolio博士的說法，平均而言，每個人與“參考基因組序列”之間存在數(shù)百萬個差異。雖然大多數(shù)人的影響很小，但許多人“可能會提出一個關(guān)于變體如何影響這種特性的潛在令人信服的故事，”她說。

Biesecker博士說，找到并將變異與疾病聯(lián)系起來不是問題。“疾病基因鑒定業(yè)務(wù)運作良好，我們擁有可靠地鑒定基因組變異的工具，”他補(bǔ)充道。一種這樣的工具 - 全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)，其中研究人員將患有疾病的人的基因組中發(fā)現(xiàn)的變體與沒有疾病的人進(jìn)行比較 - 有助于建立關(guān)聯(lián)。但他們往往在一個協(xié)會和理解導(dǎo)致疾病的原因之間留下很大的差距。

例如，腫瘤學(xué)研究人員知道，MSH2基因的改變導(dǎo)致結(jié)腸癌風(fēng)險增加五倍。但埃文斯博士指出，當(dāng)被問及該基因的哪些變異足以引起疾病時，他們會猶豫不決。

共同作者，巴爾的摩約翰霍普金斯大學(xué)McKusick-Nathans遺傳醫(yī)學(xué)研究所所長David Valle博士將變種分為三大類。在一端是那些有害并直接導(dǎo)致疾病的疾病，例如導(dǎo)致囊性纖維化的基因突變。另一個極端是良性變體。

“然后我們在中間有一個小組和那些我們不確定的小組，”他說。“有些是風(fēng)險變異。它們并非絕對病態(tài)，它們對健康的影響取決于它們發(fā)生的背景，這意味著存在其他遺傳變異以及個體的遺傳和環(huán)境背景。”

Biesecker博士說：“研究得出的結(jié)論是，一種基因中聚集的稀有變異與這種疾病有關(guān)，幾乎總是正確的。” “但是試圖確定一個基因中的20個變異中的哪一個與疾病強(qiáng)烈相關(guān)是一個挑戰(zhàn)。如果我們想做預(yù)測醫(yī)學(xué)，我們將希望在變異水平上做到這一點。”

他說，需要新的分析，預(yù)測建模方法和高通量DNA測序技術(shù)來改進(jìn)稀有變異體的評估。

作者小心地區(qū)分導(dǎo)致疾病的基因和被認(rèn)為有助于疾病的變異。他們指出，因果關(guān)系很難界定。在每個人中，很少有罕見的疾病基因被完全表達(dá)或以相同的方式表達(dá)。事實上，作者傾向于談?wù)?ldquo;致病性”而不是引起疾病的變異，以表示雖然基因或變異可能足以引起疾病，但它也可能只起輔助作用。

“我們在制定嚴(yán)格的指導(dǎo)方針和對基因組變異致病原因的具體定義方面受到限制，”麥克阿瑟博士說。“我們對疾病和變種還不夠了解。我們在研究變異因果關(guān)系時要求采用更嚴(yán)格的統(tǒng)計方法，并將重點放在我們認(rèn)為重要的一套一般原則上。這不是一個可以解決的問題。輕松解決。“