使用多能干細(xì)胞再生高階胚胎腎臟結(jié)構(gòu)
在胚胎腎中,三種類(lèi)型的前體細(xì)胞相互作用以形成腎的三維結(jié)構(gòu):腎單位祖細(xì)胞,輸尿管芽和間質(zhì)祖細(xì)胞。已經(jīng)建立了通過(guò)來(lái)自小鼠多能干細(xì)胞(PSC)的腎單位祖細(xì)胞誘導(dǎo)腎單位結(jié)構(gòu)的方法。然而,由于不包括其他祖細(xì)胞,因此不再?gòu)?fù)制腎的“高階”結(jié)構(gòu)(分化的腎單位結(jié)構(gòu)通過(guò)分支集合管彼此有機(jī)連接的狀態(tài))?,F(xiàn)在,日本的一個(gè)研究小組開(kāi)發(fā)了一種利用PSCs誘導(dǎo)輸尿管芽生成的方法,輸尿管芽是分支集合管的祖細(xì)胞,并成功地再現(xiàn)了腎臟的高階結(jié)構(gòu)。
越來(lái)越多的患者患有慢性腎病,全世界有超過(guò)200萬(wàn)人患有終末期腎病。接受血液透析的患者的生活質(zhì)量下降,因?yàn)樗麄冊(cè)谄溆嗌忻恐苄枰獛讉€(gè)小時(shí)的治療。不幸的是,腎移植的機(jī)會(huì)有限,而Yamanaka教授等人于2006年發(fā)現(xiàn)了iPS細(xì)胞。日本京都大學(xué)提高了對(duì)再生醫(yī)學(xué)的期望,以建立功能齊全的器官。然而,再現(xiàn)整個(gè)器官結(jié)構(gòu)的過(guò)程很有挑戰(zhàn)性。來(lái)自日本熊本大學(xué)分子胚胎學(xué)和遺傳學(xué)研究所(IMEG)的再生醫(yī)學(xué)研究人員致力于生產(chǎn)功能齊全的腎臟。為此,重要的是從PSC重建高階腎結(jié)構(gòu)。
以前的研究表明,三種祖細(xì)胞的相互作用對(duì)胚胎腎臟器官發(fā)生至關(guān)重要:形成腎單位的腎單位 祖細(xì)胞,作為收集導(dǎo)管基底的輸尿管芽,以及產(chǎn)生填充組織的間質(zhì)祖細(xì)胞結(jié)構(gòu)之間的差距。輸尿管芽特別重要,因?yàn)樗鼈冊(cè)谀I臟高階結(jié)構(gòu)發(fā)育中起著重要作用。
[Top]在8.75和11.5天之間,小鼠胚胎中的Wolffian導(dǎo)管成熟并獲得分支能力。11.5天后,腎單位和間質(zhì)祖細(xì)胞以及輸尿管芽開(kāi)始發(fā)育。輸尿管芽和高階腎結(jié)構(gòu)的分支在15.5天左右形成。[底部]先前開(kāi)發(fā)的PSC衍生的腎臟類(lèi)器官包含隨機(jī)誘導(dǎo)的腎單位結(jié)構(gòu),其缺乏組織和腎間連接。注意缺乏支氣管輸尿管上皮和腎單位祖細(xì)胞。圖片來(lái)源:Atsuhiro Taguchi博士和Ryuichi Nishinakamura教授
2013年底,熊本大學(xué)研究小組率先開(kāi)發(fā)了一種來(lái)自小鼠胚胎干細(xì)胞(ESCs)和人類(lèi)iPS細(xì)胞的腎單位祖細(xì)胞的誘導(dǎo)方法,并成功創(chuàng)造了包括腎單位結(jié)構(gòu)在內(nèi)的三維腎組織。從那時(shí)起,世界各地的各個(gè)實(shí)驗(yàn)室都報(bào)告了幾種創(chuàng)建腎單位的方法。然而,沒(méi)有研究再現(xiàn)了互連腎單位的集合管的分支結(jié)構(gòu)。這些相互連接是必不可少的,因?yàn)槟I單位產(chǎn)生的尿液必須通過(guò)收集管并進(jìn)入輸尿管進(jìn)入膀胱排泄。因此,研究人員研究了一種從PSC誘導(dǎo)輸尿管芽的方法,
他們首先發(fā)現(xiàn)小鼠沃爾夫管(WDs),輸尿管芽的前體,逐漸成熟,并在胚胎發(fā)生日(E)8.75和E11.5之間獲得分支能力。然后他們能夠在體外培養(yǎng)WD細(xì)胞并確定產(chǎn)生成熟輸尿管芽所必需的生長(zhǎng)因子。最后,他們開(kāi)發(fā)了一種方案,通過(guò)E8.75 WD樣細(xì)胞從小鼠胚胎干細(xì)胞中誘導(dǎo)E11.5輸尿管芽樣細(xì)胞。這里揭示了腎單位祖細(xì)胞和輸尿管芽需要單獨(dú)優(yōu)化的條件以成功誘導(dǎo)。
通過(guò)將單個(gè)芽與胚胎腎前體共培養(yǎng),或與ESC衍生的腎單位祖細(xì)胞和胚胎基質(zhì)祖細(xì)胞的混合物共培養(yǎng),進(jìn)一步驗(yàn)證小鼠ESC衍生的輸尿管芽的功能。在重建的腎臟類(lèi)器官中,研究人員觀察到輸尿管芽尖表面上分支的輸尿管上皮,分化的腎單位和腎單位祖細(xì)胞的形成,從而證實(shí)了誘導(dǎo)的輸尿管芽的功能和高階腎結(jié)構(gòu)的重建。
通過(guò)略微修改方案,研究人員能夠誘導(dǎo)人類(lèi)iPSCs的輸尿管芽,并確認(rèn)其與生長(zhǎng)因子一起培養(yǎng)時(shí)的分支能力。當(dāng)他們對(duì)耗盡PAX2的人iPSC系進(jìn)行相同的實(shí)驗(yàn)時(shí),PAX2是已知對(duì)小鼠輸尿管芽形成和人類(lèi)腎臟發(fā)育所必需的基因,未誘導(dǎo)輸尿管芽并且未觀察到分支。因此,使用源自iPS細(xì)胞的輸尿管芽來(lái)研究由基因突變引起的腎臟異常是可行的。
“我們的結(jié)果顯示了在某種程度上重建來(lái)自PSC的高階器官結(jié)構(gòu)的可能性。它們的關(guān)鍵是根據(jù)個(gè)體發(fā)育起源和成熟過(guò)程誘導(dǎo)和組合不同類(lèi)型的祖細(xì)胞,”熊本縣助理教授Atsuhiro Taguchi說(shuō)。大學(xué),誰(shuí)領(lǐng)導(dǎo)研究。“這項(xiàng)工作為腎臟器官再生提供了基本策略,并為闡明器官發(fā)生機(jī)制打開(kāi)了大門(mén)。”
“這項(xiàng)研究顯示了如何人工繁殖復(fù)雜器官如腎臟的形狀。然而,要從PSC制造完整的器官,必須開(kāi)發(fā)一種誘導(dǎo)間質(zhì)祖細(xì)胞的方法,”合著者兼負(fù)責(zé)人Ryuichi Nishinakamura教授補(bǔ)充說(shuō)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)的研究實(shí)驗(yàn)室。“為了使腎臟正常運(yùn)作和生長(zhǎng),血管組織的結(jié)合是必不可少的。在移植腎臟組織中仍然存在許多問(wèn)題,但這項(xiàng)研究應(yīng)該進(jìn)一步促進(jìn)腎臟的進(jìn)展再生研究。例如,收集導(dǎo)管組織中先天性畸形的復(fù)制和檢查應(yīng)該看到很大的改善,因?yàn)槲覀儸F(xiàn)在能夠根據(jù)需要?jiǎng)?chuàng)建集合管組織 - 這是迄今為止尚未用于再生科學(xué)的任務(wù)。
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