新抗生素的可能途徑

來自伯爾尼大學和蘇黎世聯(lián)邦理工學院的兩個瑞士研究小組開發(fā)了一種新方法，可以闡明一種大多數(shù)未知的細菌蛋白質(zhì)生產(chǎn)過程。他們的結果可用于設計新的抗生素。

核糖體是細胞的工廠，因此負責蛋白質(zhì)的制造。它們類似于由核糖體RNA分子和各種核糖體蛋白質(zhì)組成的復雜且高度動態(tài)的機器。只要這些工廠順利運行，氨基酸就會不斷地放在復合物中心的深處，形成新的蛋白質(zhì)，然后通過一個特殊的狹窄核糖體出口隧道釋放出來。但有時事情會陷入生產(chǎn)線。蛋白質(zhì)受阻以離開出口隧道并且整個機器停止運轉。

廣泛的停滯對細胞來說是致命的，這就是抗生素有效靶向的原因。實際上，核糖體對細胞的功能至關重要，任何嚴重的機械阻塞都會對整個生物體造成嚴重后果。這就是為什么超過一半的天然存在的抗生素以某種方式靶向核糖體。因此，了解這些抗生素在何處以及如何阻礙蛋白質(zhì)工廠的機制是一種有前途的新抗生素途徑，隨著已知抗生素逐漸喪失其效力，該研究領域變得越來越重要。“我們需要有針對性地使用新的抗生素來抗擊抗生素，”伯爾尼大學化學與生物化學系的Norbert Polacek和國家研究能力研究中心“RNA&Disease”的組長說。他與蘇黎世聯(lián)邦理工學院化學與應用生物科學系Jonathan Hall一起，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一種可能的方法。新的抗生素。該研究的結果發(fā)表在Nucleic Acids Research上。

“制動應用”描述

核糖體停滯是這種研究的有希望的起點，因為核糖體出口隧道對多肽合成和蛋白質(zhì)折疊的功能作用僅在分子術語中開始被理解。似乎隧道充當翻譯過程的制動踏板，從相應的信使RNA序列構建蛋白質(zhì)。有時阻礙只是減緩翻譯，有時新生蛋白質(zhì)與隧道壁的特定相互作用導致完全翻譯停滯，即所謂的核糖體停滯。但這次逮捕究竟是怎么發(fā)生的呢?那些下線的工作站如何知道工作需要休息?

為了解決這個問題，研究小組研究了紅霉素和其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素引起的停滯過程(它抑制細菌的蛋白質(zhì)合成)。他們想出了一種巧妙的方法來改變隧道的微小部分，看看它如何影響停滯通過替換單個核堿基官能團甚至核糖體RNA的單個原子，他們能夠證明隧道中特定官能團對藥物的重要性 - 依賴的核糖體停滯。他們確定了核糖體機制的確切部分，負責檢測并將來自??出口隧道的停滯信號傳回核糖體的肽基轉移酶中心，其中氨基酸連接在一起以構建蛋白質(zhì)。這些核堿基對蛋白質(zhì)的整體機制沒有顯著貢獻生物合成，但它們在出口隧道內(nèi)共同翻譯監(jiān)測新生肽鏈的精細作用可以解釋它們的進化保守性。

為復雜問題加入力量

該研究不僅對藥物含義感興趣，而且因為它突出了復雜分子生物學問題的跨學科方法的潛力。“伯爾尼或蘇黎世的任何一個團體都無法完成這項工作，”Norbert Polacek強調(diào)說。兩個小組都必須貢獻他們的專業(yè)知識，來自蘇黎世聯(lián)邦理工學院的霍爾小組，RNA化學合成的能力，以及伯爾尼大學的Polacek小組的核糖體生物化學技能。在這一點上，該研究是NCCR“RNA與疾病 - RNA生物學在疾病機制中的作用”的研究哲學的一個完美例子，它彌合了學科之間的差距，加深了我們對RNA與疾病之間各種聯(lián)系的理解。

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