RIKEN腦科學(xué)中心(CBS)的研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)正常的細(xì)胞清除過程中斷時(shí)，小鼠開始表現(xiàn)的方式類似于自閉癥譜系障礙(ASD)和精神分裂癥的人類癥狀。他們發(fā)現(xiàn)，正常自噬的喪失會(huì)影響腦細(xì)胞對(duì)彼此抑制信號(hào)的反應(yīng)，并導(dǎo)致行為改變?？茖W(xué)家表示，這種錯(cuò)綜復(fù)雜的信號(hào)通路可能成為神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)精神疾病的新治療靶點(diǎn)。

如果自噬不能正常工作，細(xì)胞就會(huì)窒息。自噬過程由生物信號(hào)傳導(dǎo)途徑mTOR控制。mTOR的大于正?；罨c幾種神經(jīng)障礙有關(guān)，并且在ASD患者中發(fā)現(xiàn)了一些組分的突變。因此，來自CBS的研究人員暗示，異常的蛋白質(zhì)清理會(huì)影響神經(jīng)元的工作方式，并可能導(dǎo)致精神癥狀的下游表現(xiàn)。

他們的研究(“ 青少年大腦中自噬缺陷引起的GABARAP功能障礙損害了GABA A 受體運(yùn)輸和社會(huì)行為 ”)發(fā)表在Sciences Advances上，證實(shí)小鼠的社會(huì)行為缺陷可能是由于自噬的破壞和不需要的蛋白質(zhì)積聚造成的。 。

“功能失調(diào)的mTOR信號(hào)傳導(dǎo)與神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。然而，尚不清楚涉及哪些分子機(jī)制和致病介質(zhì)以及mTOR調(diào)節(jié)的自噬是否繼續(xù)在神經(jīng)發(fā)育之外是至關(guān)重要的。在這里，我們選擇性地刪除了青春期小鼠前腦GABAergic中間神經(jīng)元中的ATG7，并且意外地發(fā)現(xiàn)這些小鼠表現(xiàn)出一組類似于前腦興奮性神經(jīng)元中ATG7缺失的行為缺陷，“研究者寫道。

“通過無偏倚的定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析，我們發(fā)現(xiàn)γ-氨基丁酸受體相關(guān)蛋白樣2(GABARAPL2)在自噬缺陷腦中差異形成高分子量物種。進(jìn)一步的功能分析揭示了一種新的致病機(jī)制，涉及G62ARAP家族蛋白的p62依賴性隔離，導(dǎo)致表面GABA A受體水平的降低。我們的工作證明了自噬在調(diào)節(jié)出生后神經(jīng)發(fā)育之外的GABA信號(hào)傳導(dǎo)中的新生理作用，為在mTOR過度活化的神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)精神疾病中觀察到的抑制性輸入減少提供了潛在的機(jī)制。

為了開始自噬，細(xì)胞需要含有由基因Atg7編碼的蛋白質(zhì)。研究人員通過從兩個(gè)細(xì)胞群中選擇性地刪除該基因來制造敲除小鼠，這兩個(gè)細(xì)胞群是興奮性和抑制性中間神經(jīng)元，已知這些神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)精神疾病中的錯(cuò)誤罪魁禍?zhǔn)?。兩組中的小鼠表現(xiàn)出重疊的行為異常，例如焦慮增加和社交互動(dòng)和嵌套減少。

“不同類型神經(jīng)元中自噬的喪失具有相同的行為效應(yīng)，這暗示了一種共同的機(jī)制正在發(fā)揮作用，”RIKEN CBS資深作者和團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人Motomasa Tanaka博士說。

腦細(xì)胞清理圖

通過挑選受累細(xì)胞中積累的細(xì)胞垃圾，研究人員發(fā)現(xiàn)了由GABARAPs組成的蛋白質(zhì)聚集體，GABARAPs是一組蛋白質(zhì)，有助于將主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的受體帶入細(xì)胞表面。不僅這些蛋白質(zhì)積累了，而且它們也被傾倒到p62 +聚集體中，當(dāng)自噬在細(xì)胞中被破壞時(shí)形成。

“將自噬視為回收站，p62作為垃圾車?yán)@過電池來拾取標(biāo)記為回收的垃圾，”RIKEN研究科學(xué)家第一作者Kelvin Hui博士解釋道。“當(dāng)回收站遭遇關(guān)閉或減少容量時(shí)，p62無處可帶垃圾，它開始堆積在電池中，導(dǎo)致出現(xiàn)重大問題。”

在這種情況下的主要問題是神經(jīng)元無法正常通信：對(duì)于被困GABARAP，GABA受體不會(huì)被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面而神經(jīng)元變得過度活躍。研究小組還研究了來自一部分ASD患者的死后人腦樣本，并觀察到相同的蛋白質(zhì)聚集和p62的增加。這一發(fā)現(xiàn)，以及先前對(duì)ASD患者和智力殘疾患者遺傳缺失的研究，進(jìn)一步暗示了這些疾病發(fā)病機(jī)制中自噬和蛋白質(zhì)聚集的破壞。

“這是mTOR自噬和GABA信號(hào)傳導(dǎo)之間聯(lián)系的第一次證明，”Hui說。“這些過程的變化也見于癌癥和糖尿病，因此檢查我們?cè)谶@里發(fā)現(xiàn)的分子機(jī)制是否也與這些疾病有關(guān)，具有重要的臨床意義。”

鑒于蛋白質(zhì)聚集在神經(jīng)元和行為異常中的作用，研究小組認(rèn)為可以破壞有害蛋白質(zhì)聚集的小分子是神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)精神疾病的潛在新治療因素。