Nancy Davidson是Fred Hutchinson癌癥研究中心臨床研究部門(mén)的高級(jí)副總裁兼主任，過(guò)去三十年來(lái)一直在研究驅(qū)動(dòng)乳腺癌的分子機(jī)制。近年來(lái)，她的實(shí)驗(yàn)室研究了疾病期間發(fā)生的表觀遺傳變化的作用，以及它們是否可以作為藥物靶向。

改變表觀遺傳變化可能會(huì)有所幫助，特別是對(duì)少數(shù)乳腺癌患者而言，因?yàn)槟承┍碛^遺傳修飾可能是其癌癥對(duì)激素治療的抵抗力的基礎(chǔ)，例如，通過(guò)改變細(xì)胞產(chǎn)生的雌激素和孕激素受體。戴維森和其他人的臨床前研究表明，使用表觀遺傳修飾因子，其中一些變化是可逆的。已經(jīng)開(kāi)展了幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估其臨床益處，例如在早期乳腺癌中使用組蛋白去乙?；敢种苿?，或使用表觀遺傳修飾劑的組合來(lái)治療晚期乳腺癌。

周二(4月2日)，戴維森在佐治亞州亞特蘭大市的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)上主持了關(guān)于實(shí)體瘤表觀遺傳治療的研討會(huì)。在關(guān)于乳腺癌研究和臨床護(hù)理中表觀遺傳治療和種族差異的新前沿的研討會(huì)之后，科學(xué)家與她進(jìn)行了交談。

科學(xué)家：什么使表觀遺傳療法成為治療乳腺癌的有效方法?

Nancy Davidson：對(duì)于表觀遺傳療法最具吸引力的一點(diǎn)是，它的目標(biāo)是[在癌癥過(guò)程中可能發(fā)生可逆的變化]。與永久性的遺傳變化不同，表觀遺傳變化可能是短暫的，因此我認(rèn)為我們希望我們能夠逆轉(zhuǎn)它們以獲得適當(dāng)?shù)目拱┳饔谩?/p>

在乳腺癌中，我們開(kāi)始感興趣，因?yàn)槲覀兿胫辣碛^遺傳變化是否可能導(dǎo)致對(duì)激素治療的抵抗，因此這是推動(dòng)我們研究的主要原因。

TS：到目前為止在這個(gè)領(lǐng)域做了什么?你如何描述該領(lǐng)域目前的位置?

ND：特別是在乳腺癌中，有許多臨床前數(shù)據(jù)表明表觀遺傳修飾因子可能與其他因素有關(guān)。很明顯，我們不會(huì)將它們用作單一療法。但我認(rèn)為他們是否可以與其他類(lèi)型的藥物(細(xì)胞毒性藥物或靶向藥劑或免疫療法)合作，這是興趣在于臨床前建模。

已經(jīng)有一些試驗(yàn)使用表觀遺傳靶向藥物治療乳腺癌，我認(rèn)為他們已經(jīng)建立的是使用這種方法作為晚期乳腺癌的單一療法并不會(huì)成功。他們建議[通過(guò)]使用這些藥物，你可以影響腫瘤的生物學(xué)變化，因此它為思考組合方法奠定了基礎(chǔ)，你可以采取表觀遺傳療法并將其與另一種感興趣的藥物配對(duì)。

TS：你能詳細(xì)說(shuō)明這種療法在哪種情況下最有用嗎?

ND：人們對(duì)我們是否應(yīng)該使用某些化學(xué)療法感興趣，而乳腺癌的研究現(xiàn)在并不是特別有希望。有一些臨床試驗(yàn)結(jié)合激素治療進(jìn)行了研究，去年秋天有一項(xiàng)非常大的試驗(yàn)被報(bào)道為陽(yáng)性，在芳香化酶抑制劑抗性乳房的女性中觀察組蛋白去乙?；种苿┖图に刂委煱┌Y。最初的報(bào)告是，這是一個(gè)積極的試驗(yàn)，我們正等著看試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)表 - 更正式地呈現(xiàn) - 所以我們可以評(píng)估它的樣子。

人們對(duì)乳腺癌和其他類(lèi)型的實(shí)體瘤非常興奮的另一個(gè)領(lǐng)域是這些藥物可能對(duì)三陰性乳腺癌 - 缺乏雌激素受體，孕激素受體和HER2的乳腺癌的免疫治療方法敏感。

TS：開(kāi)發(fā)表觀遺傳治療并將其帶到診所有哪些挑戰(zhàn)?

ND：首先，當(dāng)然，你需要一個(gè)非常強(qiáng)大的理由，我認(rèn)為我們?nèi)栽跒檫@些代理商開(kāi)發(fā)它。第二，他們必須是可以在診所提供的代理人。我們多年使用的兩種表觀遺傳藥物 - 地西他濱和氮雜胞苷- 并不是非常穩(wěn)定的藥物，因此開(kāi)發(fā)更易于使用的新藥劑更易于使用。。。[是]一個(gè)重要的領(lǐng)域。

第三點(diǎn)是我們的很多重點(diǎn)都放在組蛋白去乙酰化酶抑制劑和去甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑上 - 如果你愿意，我認(rèn)為這些是第一版藥物。還有其他表觀遺傳目標(biāo)，如賴氨酸特異性去甲基化酶，一些表觀遺傳基因本身已經(jīng)發(fā)生突變，因此有很多工作正在開(kāi)發(fā)全新的表觀遺傳修飾因子，可能會(huì)更有效，可能是它們本身，但更有可能在與其他代理商合并。

TS：您在2017年的“西雅圖時(shí)報(bào)”合著了一篇專(zhuān)欄文章，標(biāo)題為“我們患有乳腺癌的黑人婦女”，其中您描述了乳腺癌研究的一個(gè)主要缺點(diǎn)：黑人女性死亡的可能性幾乎是其40倍從乳腺癌比白人婦女。在開(kāi)發(fā)乳腺癌新療法的過(guò)程中，該領(lǐng)域的研究人員應(yīng)該記住什么?

ND：很有趣，昨天我參與了另一場(chǎng)演講，我們談到了你所描述的一些事情，如何確保我們?cè)谌橄侔┻@樣的領(lǐng)域收集的信息是每個(gè)人都可以獲得的。我想我們要記住的是，首先，像乳腺癌這樣的疾病是很多不同的疾病。。。。乳腺癌的生物學(xué)特征可能會(huì)因您的種族背景而有所不同，我們需要始終確保您正在查看所有這些不同的亞型，這些亞型正在研究可能會(huì)發(fā)展為乳房的大量個(gè)體癌癥，無(wú)論男女。當(dāng)我們將新的見(jiàn)解帶到診所時(shí)，我們需要確保它們得到廣泛應(yīng)用 - 它們對(duì)每個(gè)人都是相當(dāng)實(shí)施的。

Nancy Davidson是Fred Hutchinson癌癥研究中心臨床研究部門(mén)的高級(jí)副總裁兼主任，過(guò)去三十年來(lái)一直在研究驅(qū)動(dòng)乳腺癌的分子機(jī)制。近年來(lái)，她的實(shí)驗(yàn)室研究了疾病期間發(fā)生的表觀遺傳變化的作用，以及它們是否可以作為藥物靶向。

改變表觀遺傳變化可能會(huì)有所幫助，特別是對(duì)少數(shù)乳腺癌患者而言，因?yàn)槟承┍碛^遺傳修飾可能是其癌癥對(duì)激素治療的抵抗力的基礎(chǔ)，例如，通過(guò)改變細(xì)胞產(chǎn)生的雌激素和孕激素受體。戴維森和其他人的臨床前研究表明，使用表觀遺傳修飾因子，其中一些變化是可逆的。已經(jīng)開(kāi)展了幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估其臨床益處，例如在早期乳腺癌中使用組蛋白去乙?；敢种苿?，或使用表觀遺傳修飾劑的組合來(lái)治療晚期乳腺癌。

周二(4月2日)，戴維森在佐治亞州亞特蘭大市的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)上主持了關(guān)于實(shí)體瘤表觀遺傳治療的研討會(huì)。在關(guān)于乳腺癌研究和臨床護(hù)理中表觀遺傳治療和種族差異的新前沿的研討會(huì)之后，科學(xué)家與她進(jìn)行了交談。

科學(xué)家：什么使表觀遺傳療法成為治療乳腺癌的有效方法?

Nancy Davidson：對(duì)于表觀遺傳療法最具吸引力的一點(diǎn)是，它的目標(biāo)是[在癌癥過(guò)程中可能發(fā)生可逆的變化]。與永久性的遺傳變化不同，表觀遺傳變化可能是短暫的，因此我認(rèn)為我們希望我們能夠逆轉(zhuǎn)它們以獲得適當(dāng)?shù)目拱┳饔谩?/p>

在乳腺癌中，我們開(kāi)始感興趣，因?yàn)槲覀兿胫辣碛^遺傳變化是否可能導(dǎo)致對(duì)激素治療的抵抗，因此這是推動(dòng)我們研究的主要原因。

TS：到目前為止在這個(gè)領(lǐng)域做了什么?你如何描述該領(lǐng)域目前的位置?

ND：特別是在乳腺癌中，有許多臨床前數(shù)據(jù)表明表觀遺傳修飾因子可能與其他因素有關(guān)。很明顯，我們不會(huì)將它們用作單一療法。但我認(rèn)為他們是否可以與其他類(lèi)型的藥物(細(xì)胞毒性藥物或靶向藥劑或免疫療法)合作，這是興趣在于臨床前建模。

已經(jīng)有一些試驗(yàn)使用表觀遺傳靶向藥物治療乳腺癌，我認(rèn)為他們已經(jīng)建立的是使用這種方法作為晚期乳腺癌的單一療法并不會(huì)成功。他們建議[通過(guò)]使用這些藥物，你可以影響腫瘤的生物學(xué)變化，因此它為思考組合方法奠定了基礎(chǔ)，你可以采取表觀遺傳療法并將其與另一種感興趣的藥物配對(duì)。

TS：你能詳細(xì)說(shuō)明這種療法在哪種情況下最有用嗎?

ND：人們對(duì)我們是否應(yīng)該使用某些化學(xué)療法感興趣，而乳腺癌的研究現(xiàn)在并不是特別有希望。有一些臨床試驗(yàn)結(jié)合激素治療進(jìn)行了研究，去年秋天有一項(xiàng)非常大的試驗(yàn)被報(bào)道為陽(yáng)性，在芳香化酶抑制劑抗性乳房的女性中觀察組蛋白去乙?；种苿┖图に刂委煱┌Y。最初的報(bào)告是，這是一個(gè)積極的試驗(yàn)，我們正等著看試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)表 - 更正式地呈現(xiàn) - 所以我們可以評(píng)估它的樣子。

人們對(duì)乳腺癌和其他類(lèi)型的實(shí)體瘤非常興奮的另一個(gè)領(lǐng)域是這些藥物可能對(duì)三陰性乳腺癌 - 缺乏雌激素受體，孕激素受體和HER2的乳腺癌的免疫治療方法敏感。

TS：開(kāi)發(fā)表觀遺傳治療并將其帶到診所有哪些挑戰(zhàn)?

ND：首先，當(dāng)然，你需要一個(gè)非常強(qiáng)大的理由，我認(rèn)為我們?nèi)栽跒檫@些代理商開(kāi)發(fā)它。第二，他們必須是可以在診所提供的代理人。我們多年使用的兩種表觀遺傳藥物 - 地西他濱和氮雜胞苷- 并不是非常穩(wěn)定的藥物，因此開(kāi)發(fā)更易于使用的新藥劑更易于使用。。。[是]一個(gè)重要的領(lǐng)域。

第三點(diǎn)是我們的很多重點(diǎn)都放在組蛋白去乙酰化酶抑制劑和去甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑上 - 如果你愿意，我認(rèn)為這些是第一版藥物。還有其他表觀遺傳目標(biāo)，如賴氨酸特異性去甲基化酶，一些表觀遺傳基因本身已經(jīng)發(fā)生突變，因此有很多工作正在開(kāi)發(fā)全新的表觀遺傳修飾因子，可能會(huì)更有效，可能是它們本身，但更有可能在與其他代理商合并。

TS：您在2017年的“西雅圖時(shí)報(bào)”合著了一篇專(zhuān)欄文章，標(biāo)題為“我們患有乳腺癌的黑人婦女”，其中您描述了乳腺癌研究的一個(gè)主要缺點(diǎn)：黑人女性死亡的可能性幾乎是其40倍從乳腺癌比白人婦女。在開(kāi)發(fā)乳腺癌新療法的過(guò)程中，該領(lǐng)域的研究人員應(yīng)該記住什么?

ND：很有趣，昨天我參與了另一場(chǎng)演講，我們談到了你所描述的一些事情，如何確保我們?cè)谌橄侔┻@樣的領(lǐng)域收集的信息是每個(gè)人都可以獲得的。我想我們要記住的是，首先，像乳腺癌這樣的疾病是很多不同的疾病。。。。乳腺癌的生物學(xué)特征可能會(huì)因您的種族背景而有所不同，我們需要始終確保您正在查看所有這些不同的亞型，這些亞型正在研究可能會(huì)發(fā)展為乳房的大量個(gè)體癌癥，無(wú)論男女。當(dāng)我們將新的見(jiàn)解帶到診所時(shí)，我們需要確保它們得到廣泛應(yīng)用 - 它們對(duì)每個(gè)人都是相當(dāng)實(shí)施的。