緬因大學(xué)(UMaine)和美國國立衛(wèi)生研究院的科學(xué)家已經(jīng)確定了一種關(guān)鍵的甲型流感病毒蛋白與其感染的宿主細(xì)胞的細(xì)胞表面膜中的脂質(zhì)之間的假定相互作用，如果經(jīng)過驗(yàn)證可以提供指示。開發(fā)新的抗病毒療法。該團(tuán)隊(duì)的研究，使用共聚焦和超分辨率顯微鏡來研究體外活細(xì)胞中病毒血凝素(HA)蛋白和宿主細(xì)胞磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)脂質(zhì)的空間模式，顯示兩個(gè)分子緊密共定位于細(xì)胞質(zhì)膜(PM)中。“我們的研究結(jié)果首次顯示了流感病毒表面蛋白HA(H1N1中的H)與宿主細(xì)胞脂質(zhì)PIP2之間的聯(lián)系，”UMaine物理學(xué)教授Samuel Hess博士評論說，他是該項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人。“通過進(jìn)一步的單分子顯微鏡實(shí)驗(yàn)，我們現(xiàn)在正在測試HA中的某個(gè)區(qū)域可能是與PIP2相互作用的位點(diǎn)的假設(shè)。

該小組在題為“ 流感血凝素調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇4,5-二磷酸膜聚類 ” 的論文中報(bào)道了其在生物物理學(xué)雜志上的發(fā)現(xiàn)。

流感病毒屬于正粘病毒科。NCBI狀態(tài)的病毒顆粒直徑約為80-120nm，并且可以是球形或多形的形狀，由脂質(zhì)膜包膜結(jié)合，所述脂質(zhì)膜包膜上鑲嵌有兩種糖蛋白，血凝素(HA)和神經(jīng)氨酸酶(NA)。根據(jù)疾病控制和預(yù)防中心的說法，醫(yī)管局有兩個(gè)職責(zé)。該蛋白質(zhì)可使流感病毒進(jìn)入健康細(xì)胞，并且它還可作為引發(fā)宿主免疫反應(yīng)的抗原之一，以防止同一菌株再次感染。然而，HA和較小程度NA的突變允許病毒改變其抗原并因此避開免疫系統(tǒng)的識別。

作者繼續(xù)說，流感病毒的脂質(zhì)包膜是由宿主細(xì)胞膜產(chǎn)生的，在此過程中，病毒HA和NA糖蛋白被插入到病毒包膜中。“HA局限于宿主細(xì)胞的PM，自發(fā)地聚集，對于融合，病毒出芽和感染至關(guān)重要。”

細(xì)胞質(zhì)膜中的PIP2通過調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)途徑來控制細(xì)胞功能。許多這些途徑控制肌動蛋白細(xì)胞骨架，其作為細(xì)胞形狀，運(yùn)動性和膜組織的結(jié)構(gòu)框架。在流感感染期間，病毒對信號通路的操縱使其能夠抑制先天免疫反應(yīng)，使感染細(xì)胞保持活力，并增加新病毒顆粒的構(gòu)建速率。

作者進(jìn)一步評論說，PIP2在細(xì)胞質(zhì)膜中形成納米級聚類，但支撐PIP2遷移率及其空間模式的過程尚不清楚。“盡管細(xì)胞質(zhì)膜(PM)中蛋白質(zhì)和脂質(zhì)(聚類)的橫向組織對于多種基本細(xì)胞過程至關(guān)重要，但對于控制這種聚類的組織機(jī)制存在相當(dāng)大的分歧......”

已知與HA一起觀察到的許多蛋白質(zhì)控制肌動蛋白細(xì)胞骨架，并且它們也已知與PIP2的結(jié)合，但之前未解釋過該連接。在他們報(bào)道的研究中，研究人員使用共聚焦和超分辨率顯微鏡技術(shù)對不同活細(xì)胞類型的HA和PIP2進(jìn)行成像。除了觀察這兩種分子通常共定位于質(zhì)膜的相同區(qū)域外，該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)HA和PIP2影響了彼此的運(yùn)動。HA的存在與PIP2移動更慢，更頻繁地逆轉(zhuǎn)方向，以及形成更高度限制的簇相關(guān)聯(lián)。

當(dāng)存在PIP2時(shí)，HA的密度也增加。病毒表面上的這種高密度HA是允許病毒通過膜融合進(jìn)入宿主細(xì)胞所必需的。“結(jié)合觀察到PIP2簇依賴于局部HA密度，這些結(jié)果表明PIP2和HA簇特性之間存在相互依賴關(guān)系，”作者總結(jié)道。“我們的觀察結(jié)果還表明，在HA存在的情況下PIP2聚類顯著改變，HA可以調(diào)節(jié)PIP2的遷移率，HA簇的測量空間分布預(yù)測PIP2的行為，并且HA和PIP2的測量分布在每個(gè)并行的簇中其他的平均。“

Hess及其同事正在測試HA細(xì)胞質(zhì)尾區(qū)內(nèi)的一個(gè)區(qū)域是否可以與PIP2相互作用。HA尾部相對保守，這表明它可能代表潛在的藥物靶標(biāo)。他們的結(jié)果還表明，HA和PIP2之間任何相互作用的機(jī)制可能與其他已知機(jī)制不同。

“與蛋白質(zhì) - 脂質(zhì)相互作用的其他機(jī)制相反，例如分子排列到脂筏中，通過蛋白質(zhì)圍欄限制脂質(zhì)，抑制脂質(zhì)運(yùn)動或通過固定結(jié)合位點(diǎn)緩沖，我們的發(fā)現(xiàn)描述和解釋空間PIP2分布及其如何變化及時(shí)通過一種獨(dú)特的動態(tài)機(jī)制 - 由于綁定站點(diǎn)本身既可移動又聚集的潛在梯度，“他們寫道。“...這個(gè)模型可能有助于理解其分布在保持其移動性的同時(shí)顯示密度梯度的其他生物膜結(jié)構(gòu)域。”