基因表達(dá)的調(diào)節(jié) - 打開或關(guān)閉基因表達(dá)，增加或減少其表達(dá) - 對(duì)于在發(fā)育過程中定義細(xì)胞身份和協(xié)調(diào)整個(gè)細(xì)胞壽命期間的細(xì)胞活動(dòng)至關(guān)重要?；蛘{(diào)控的常見模型將細(xì)胞核想象成一個(gè)大空間，其中參與DNA轉(zhuǎn)錄的分子似乎隨機(jī)漂浮，直到它們偶然發(fā)現(xiàn)它們可以結(jié)合的DNA序列或其他轉(zhuǎn)錄機(jī)制，換句話說，隨意的方法。

然而，這種范式正在被顛覆，因?yàn)樵谶^去幾年中，研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞實(shí)際上將其過程劃分為不連續(xù)的無(wú)膜結(jié)構(gòu)，而不是依賴于偶然碰撞的無(wú)定形空間，以便聚集相關(guān)分子，從而更好地協(xié)調(diào)它們的相互作用。今年早些時(shí)候懷特黑德研究所成員理查德楊和其他人的研究報(bào)告稱，這種區(qū)域化是基因調(diào)控的一個(gè)重要的，以前未被觀察到的方面。

Young實(shí)驗(yàn)室于11月15日在線發(fā)表在Cell雜志上的最新研究進(jìn)一步深入探討了這種分區(qū)化如何通過揭示激活域的作用來協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)錄調(diào)控，激活域是以前被神秘籠罩的轉(zhuǎn)錄因子的一部分。含有DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子的一側(cè)與基因附近的DNA區(qū)域結(jié)合。另一端稱為激活域，然后捕獲影響基因表達(dá)的分子，將轉(zhuǎn)錄機(jī)制錨定在基因附近。

這項(xiàng)最新研究表明，激活域通過與其他轉(zhuǎn)錄蛋白結(jié)合在其調(diào)節(jié)的基因附近形成液滴來完成它們的工作。分子在沙拉醬中拒絕與醋混合的細(xì)胞樣油的環(huán)境中形成獨(dú)特的液體隔室的過程稱為相分離。

這種對(duì)基因調(diào)控的進(jìn)化理解對(duì)醫(yī)學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)具有重大意義，因?yàn)榛蛘{(diào)控中的錯(cuò)誤是許多疾病(包括癌癥)的關(guān)鍵組成部分。新模型可以幫助闡明疾病如何協(xié)調(diào)監(jiān)管機(jī)制以及治療干預(yù)措施如何彌補(bǔ)這種失調(diào)。轉(zhuǎn)錄因子傳統(tǒng)上很難以治療為目標(biāo)，對(duì)其結(jié)構(gòu)和功能的不完全理解可能是其中一部分原因。

“轉(zhuǎn)錄調(diào)控對(duì)每個(gè)人的功能都很重要，從細(xì)胞分化到發(fā)育到細(xì)胞維持，”Young Bo實(shí)驗(yàn)室的共同第一作者和博士后研究員Ann Boija說。“盡管如此，激活域?qū)D(zhuǎn)錄因子的結(jié)構(gòu)和功能卻知之甚少。”

大多數(shù)蛋白質(zhì)沉淀成確定的三維結(jié)構(gòu)，并且只能與其他完全適合特定方向的分子結(jié)合，就像鎖中的鑰匙一樣。然而，轉(zhuǎn)錄因子蛋白的激活結(jié)構(gòu)域包含所謂的固有無(wú)序區(qū)域，其表現(xiàn)更像煮熟的意大利面條，隨意纏繞成柔性形狀。這種疾病允許分子在許多點(diǎn)結(jié)合，形成松散連接的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)，似乎會(huì)促使相分離。

“幾十年來我一直在使用鎖定和關(guān)鍵結(jié)構(gòu)來教授監(jiān)管生物學(xué)。它們優(yōu)雅，易于可視化和模型化，但它們并不能說明整個(gè)故事，”Young說，他也是生物學(xué)教授。在麻省理工學(xué)院。“相分離是缺失的一塊。”

在多種轉(zhuǎn)錄因子的實(shí)驗(yàn)中，Boija和共同第一作者Isaac Klein是Dana-Farber癌癥研究所楊氏實(shí)驗(yàn)室和腫瘤內(nèi)科研究員的博士后發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子與Mediator相互作用，Mediator是一種有助于激活基因的分子。 ，相分離成液滴，這個(gè)過程與基因激活有關(guān)。他們研究的轉(zhuǎn)錄因子包括OCT4，它對(duì)維持胚胎干細(xì)胞的狀態(tài)很重要; 雌激素受體(ER)，在乳腺癌中發(fā)揮作用; 和GCN4，一種在酵母中研究得很好的模型轉(zhuǎn)錄因子。

“我們?cè)趶V泛的背景下發(fā)現(xiàn)了基因激活和相分離之間的聯(lián)系，”Klein說，這表明這種機(jī)制是轉(zhuǎn)錄調(diào)控的共同特征。

該發(fā)現(xiàn)對(duì)許多疾病具有影響，例如癌癥，其中癌癥基因可以使用相分離的液滴來幫助提高它們的表達(dá)。新的治療方法可以集中于溶解液滴，藥物發(fā)現(xiàn)可以包括測(cè)試藥物或目標(biāo)分子在液滴內(nèi)外的表現(xiàn)。這種轉(zhuǎn)錄因子如何發(fā)揮作用的新模型不僅重寫了對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控的理解，而且為藥物發(fā)現(xiàn)和治療方法開辟了新的途徑。